达沙替尼的制剂方法
发布日期:2022/6/2 12:36:37
背景及概述[1]
达沙替尼(Dasatinib/Sprycel),分子式C22H26ClN7O2S.H2O,分子量506.02, 用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐 受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细 胞急变期)的成人患者。在已批准上市的药物中,Sprycel是种能够抑制 多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度,该药能抑制 Bcr‑Abl,SRC激酶家族(SRC,LCK,YES,FYN),c‑KIT,EPHA2和PDGFR‑B 等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用,Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨 髓中白血病细胞的增殖。具有疗效较持久、安全性较高的优点,已在全世界大 多数国家被批准使用。
目前已上市的达沙替尼产品只有口服片剂。对于Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为100mg,每日1次。作为口服片剂而言,其起效剂量大且用药频率高,生物利用度有限,有相关文献表明其临床治疗AUC0-t值为409.2ng*h/mL,Amax为122.5ng/mL。
达沙替尼在临床治疗中出现的血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞(ANC)减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。达沙替尼的不良反应与给药剂量有关。临床应用中,出现较严重的不良反应时,应立即停止服用药物,待症状恢复后再降低药物剂量进行治疗。
基于上述原因,需要发展一种达沙替尼新剂型。
制剂[2-5]
报道一、
一种达沙替尼纳米乳及其制备方法,包括如下步骤:
称取0.35g达沙替尼,5g三乙酸甘油酯,7g聚氧乙烯氢化蓖麻油,3g聚乙二醇 200混合并涡旋振荡混合均匀,得到混合溶液,离心取上清相作为混合油相逐步滴入 60ml水中。磁力搅拌转速为1000rpm,控制体系温度为30℃,搅拌20min,即得到达沙替尼纳米乳。
报道二、
一种达沙替尼组合物片剂,所述片剂的成分按重量百分比计包括:达沙替尼晶体 24%、乳糖32%、微晶纤维素30.7%、羟丙纤维素3.5%、交联羧甲基纤维素钠9%、硬脂酸镁 0.8%。
一种上述的达沙替尼组合物片剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、按重量百分比,将达沙替尼晶体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 钠在300r/min的转速下,混合均匀,粉碎,过100目的筛网,得到100目的混合物颗粒;
步骤二、将羟丙纤维素加入体积比为1:1的纯化水和乙醇中,搅拌均匀得到制粒液 体,将制粒液体加入混合物颗粒中,搅拌均匀,过滤、制粒,得到湿颗粒,将湿颗粒在60℃下 干燥得到干颗粒,控制干颗粒游离水分≤1.2%;将所述干颗粒过20目的筛网,得到20目的 干颗粒;所述羟丙纤维素与体积比为1:1的纯化水和乙醇的重量比为1:1;
步骤三、向所述20目的干颗粒中加入硬脂酸镁,搅拌均匀,得到混合物;
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥,使其中水分≤1.2%,然后进行压片,并对所 述压片进行包衣,得到达沙替尼组合物片剂;所述压片的硬度为5kgf;所述包衣使所述压片 增重2wt%;所述包衣采用的包衣液为15wt%的Opadry II的水溶液。
报道三、
(1)达沙替尼、硫酸钙、碳酸钙分别过100目筛,处方量称取,与二氧化硅混合均匀, 加入水适量,制粒,50℃干燥,18目筛整粒;
(2)将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀,压片。
报道四、
制成1000片达沙替尼片
配方组成:
制备方法:
1)混合
按处方量称取羟丙甲基纤维素、一水乳糖和1/2量的乙基纤维素,混合均匀; 再加入达沙替尼原料混合10分钟,按等量递增的原则将剩余的乙基纤维素和聚 乙二醇4000,微晶纤维素与上述混合物混合20分钟,备用。
2)制粒
用乙醇制软材,过20目筛制粒,置于50~60℃干燥,1.5小时;过20目筛 整粒,加入处方量的交联羧甲基纤维素钠,混合10分钟,混合均匀,加入处方 量的硬脂酸镁,混合5分钟,备用。
3)压片
将混合好的物料加入压片机加料斗中,调节片重,限度要求:硬度11~13千克; 脆碎度小于1%,片重差异±5%。
报道五、
达沙替尼脂质体的制备。
具体制备过程如下:
步骤(1),精密称量479.9mg胆固醇,160.9mg氢化豆磷脂和160.8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000,加入适量乙醇充分溶解混合,得到脂质的乙醇混合溶液;
步骤(2),将步骤(1)所得乙醇混合溶液加入10ml pH为4.0~6.0的300mM硫酸铵缓冲液,并置于70摄氏度中搅拌水浴30分钟,充分水合脂质,得到较均匀的脂质体混悬液;
步骤(3),利用脂质体挤出仪,将步骤(2)所得脂质体混悬液依次挤压通过孔径为200nm,100nm,80nm,50nm聚碳酯膜各10次,最终得到粒径大小约为70nm左右,粒径分布均匀的空白脂质体;
步骤(4),将步骤(3)所制得的脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中,以与人体等渗的10%的蔗糖水溶液作为透析介质,样品与透析介质体积比为1:1000,透析期间换三次透析液,完全除去脂质体外水相中的硫酸铵,得到由10%的蔗糖组成的外水相,以及由硫酸铵溶液组成的内水相,和磷脂双分子层构成空白脂质体,脂质体内外水相具有一定的pH和硫酸铵浓度梯度。具体地,空白脂质体内水相为硫酸铵水溶液(pH4.0~6.0,硫酸铵浓度300mM)、空白脂质体外水相为质量分数10%蔗糖水溶液。
步骤(5),将步骤(4)中所得的内水相为硫酸铵溶液的空白脂质体混悬液,与含量为4mg/ml的达沙替尼盐酸盐水溶液,按照体积比为1:1混合,并于50-60摄氏度中孵育10-30分钟,得到内水相含达沙替尼的脂质体;
步骤(6),将脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中,以与人体等渗的10%的蔗糖水溶液作为透析介质,透析法除去未进入内水相的达沙替尼,得到达沙替尼脂质体。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110386631.8 一种达沙替尼片
[2] [中国发明] CN201910379520.0 一种透明水分散型达沙替尼纳米乳及其制备方法
[3] [中国发明,中国发明授权] CN201610122441.8 一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法
[4] [中国发明,中国发明授权] CN201310382735.0 一种达沙替尼片剂及其制备工艺
[5] [中国发明,中国发明授权] CN201710657227.7 达沙替尼脂质体制剂及其制备方法