(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸的制备

发布日期:2022/6/2 12:06:39

背景及概述

头孢菌素类抗生素是世界上适用范围最广、使用量的抗生素，在我国头孢菌素类药物具有巨大的市场，头孢菌素类抗生素在整个药品市场中始终是竞争的焦点。（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸（头孢克肟侧链酸）是合成第 3、4 代头孢菌素的重要的侧链中间体，加强对其的研发具有重大的经济与实用价值。

制备

头孢克肟侧链酸的合成是以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、醚化、氯化、环化及水解等步骤，合成了(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸[1]。

图1 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸的合成路线图

实验操作：

2-羟基亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成

乙酰乙酸叔丁酯与亚硝酸钠及冰醋酸进行肟化反应，生产 2-羟基亚胺基乙酰乙酸叔丁酯。向三口烧瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯47.5 g，无水亚硝酸钠22.8 g，蒸馏水150mL，边搅拌边向三口烧瓶中滴加冰醋酸24.6 mL，滴加时间控制在1.5-2 h，温度控制在10-15 ℃。滴加完毕后，保温反应3 h。反应结束后加入碳酸氢钠水溶液中和其中的醋酸，待无气泡产生时，用分液漏斗分层，上层清液分别用20 g和25 g二氯甲烷萃取两次。将下层液置于锥形瓶中用无水硫酸镁干燥，得到产物II及二氯甲烷的混合溶液。

2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯的合成

2-羟基亚胺基乙酰乙酸叔丁酯与氯乙酸甲酯发生醚化反应，生成 2-乙酸甲酯亚氨基乙酰乙酸叔丁酯。向三口烧瓶中加入上步产物II，DMF100mL，碳酸钾41.7 g，搅拌至碳酸钾完全溶解，之后边搅拌边向三口烧瓶中滴加氯乙酸甲酯52.1 g，滴加时间1.5 h，滴加结束后升温至40 ℃，反应6 h，反应结束后，加入50 mL蒸馏水，继续搅拌0.5 h，结束后用分液漏斗分液除去水层，得到产物III及二氯甲烷、DMF的混合溶液。

4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成

2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯与磺酰氯发生氯化反应，生产 4-氯-2乙酸甲酯亚氨基乙酰乙酸叔丁酯。向三口烧瓶中加入上述得到的产物 III 及二氯甲烷、DMF 的混合溶液，再搅拌情况下滴加磺酰氯 45.5 g，滴加时间 1.5 h，滴加结束后，升温至 50 ℃，继续反应 5 h，反应结束后蒸馏，蒸馏出溶液中的二氯甲烷，得到棕黄色液体，即产物 IV 及 DMF 的混合溶液。

(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯的合成

4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酰乙酸叔丁酯与硫脲在碱性条件下发生环化反应，生成(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸叔丁酯。向三口烧瓶中加入上步产物 IV 及 DMF 的混合溶液及乙醇 50 mL，在搅拌条件下，缓慢加入硫脲 16.0 g 及无水醋酸钠 17.2 g，搅拌至溶解，升温至 20 ℃，反应 7 h，反应结束后抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼，得到产物 33.58 g，以乙酰乙酸叔丁酯计，其产率为 35.5%。通过 HPLC 检测，其纯度达到 98.4%。

头孢克肟侧链酸的合成

将上步反应的产物(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸叔丁酯在碱性条件下进行水解反应，生产(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基乙酸，即头孢克肟侧链酸。将上述固体加入至150 mL水和150 mL乙醇的混合溶液中，缓慢滴入1 mol/L的氢氧化钠溶液 30 mL，保持温度为 10 ℃至固体完全溶解，继续搅拌 3 h，随后，加入 0.5 g 活性炭脱色 1 h，过滤除去活性炭，冷却至溶液温度为 0 ℃，用 1mol/L 的 HCl 调节溶液 pH 为 3.0，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼，干燥，得到微黄色固体头孢克肟侧链酸 24.88 g，产率为 90.1%。

结果与讨论

肟化反应

肟化试剂的选择

按照氨噻肟酸的合成方法，选用硫酸和亚硝酸钠作为肟化试剂，经过 3 h 反应，通过 HPLC 观察发现，反应已经基本结束，但是产物含量较低，只能达到72.9%。因此，本文另外分别选用盐酸/亚硝酸钠及醋酸/亚硝酸钠作为肟化试剂，当选用硫酸/亚硝酸钠作为肟化剂时，反应也基本完成，但是产物的含量较低，可能是生成了肟化产物的异构体。而选用盐酸/亚硝酸钠作为肟化试剂时，出现白色未知粉末。当选用醋酸/亚硝酸钠作为肟化试剂时，产品的转化率较高，含量也较高。在醋酸体系中，醋酸对两项均有溶解性，增加了两项的接触，使反应能充分进行。但是选用醋酸作为酸化剂时，经过几次蒸馏除去多余醋酸时发现，产物均发生了炭化现象。因此只能通过用中和反应，用碳酸氢钠与多余的醋酸反应，然后通过分液、萃取等手段进行分离。操作较为繁琐，因此，对于控制醋酸的用量显得尤为重要。

醋酸用量的影响

根据氨噻肟酸的经验，固定氨噻肟酸乙酯与亚硝酸钠的物质的量的比 1:1.1，改变醋酸的用量，考察了醋酸用量对反应程度的影响。当乙酰乙酸叔丁酯：亚硝酸钠：醋酸的物质的量的比为1:1.1:1.3 时，转化率基本达到，继续提高醋酸的比例，转化率并无明显升高，多余的醋酸更后处理增加了困难，因此乙酰乙酸叔丁酯、亚硝酸钠、醋酸的比例为 1:1.1:1.3。反应结束后，加入少量碳酸氢钠中和多余醋酸，待无气泡产生时，继续进行后处理。

结论

参照氨噻肟酸的合成方法，合成了头孢克肟侧链酸。其中，在肟化反应中，以冰醋酸及亚硝酸钠作为肟化试剂。在醚化反应中选用碳酸钾作为缚酸剂，选用DMF 和二氯甲烷作为反应溶剂，与使用碳酸钠时相比有较高的转化率。卤化过程用磺酰氯进行氯化，然后在 DMF 和乙醇的混合溶剂中进行环化反应，以乙酰乙酸叔丁酯计算，四步总收率为 35.5%。在水解反应中主要探讨了反应温度对水解反应的影响，最后确定反应温度为 10 ℃，此时产物收率为 91.3%。