1,6-萘并吡啶-5(6H)-酮的制备

发布日期:2022/6/2 11:44:09

背景及概述

新化合物1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮，其分子结构中既含有吡啶萘环，又含有活泼N-H，它可进一步衍生转化为其它官能团。萘并吡啶环在生物酶如抗核苷酸受体试剂、肝糖合成酶抑制剂分子中作为活性官能团存在。因此，1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮可作为潜在活性官能团，将逐渐应用于新药合成。

制备

本文首次报道了1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮的合成，即以丙二醛、2-腈基乙酰胺为起始原料，通过胺化得到2-羟基-3-氰基吡啶（3）；3经过两步溴代反应得到2-溴-3-氰基吡啶（5），5与三甲基硅基乙炔经过选择性Sonogashira偶联得到中间体2-三甲基硅基乙炔基-烟碱腈（6），6经过两步水解反应，将炔基、氰基水解成缩醛、酰胺得到中间体8，化合物8由对甲苯磺酸催化关环，回流反应得到环化产物即目标分子1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮。8步反应总产率约为10％[1]。图1为合成1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮类分子提供了一种有效的方法。1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮结构单元，可作为新型合成子应用于生物医药合成，含该结构单元的药物活性分子相关性质正在测试中。

图1 1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮的合成路线图

仪器与试剂

Brucker-400型核磁共振仪（TMS为内标）；BioT-OFQ型质谱仪。所用试剂均为国产分析纯试剂，使用前均经纯化处理。

实验操作

（1）2-羟基烟碱腈（3）的合成

室温条件下，在250ml圆底烧瓶内加入化合物1，1，3，3-四甲氧基丙烷（1）49.2g（0.3mol），缓慢滴加10ml的10％稀盐酸溶液，搅拌1小时后加入10ml三乙胺，继续搅拌15分钟后分批加入2-腈基乙酰胺8.4g（0.2mol），室温搅拌2小时，80℃加热2小时，回流8小时，薄层色谱监控原料反应完全。将反应液冷却后，减压去除溶剂，粗品经氧化铝柱层析（洗脱剂：二氯甲烷／甲醇＝30∶1～10∶1）纯化得到化合物2-羟基烟碱腈（3）14.2g，产率59％。

（2）2-羟基-烟碱腈（4）的合成

0°Ｃ条件下，将2-羟基烟碱腈（3）12.0g（0.1mol）溶解于150ml冰醋酸中，搅拌下缓慢滴入含有17.6g（0.11mol）液溴／醋酸溶液150ml，室温反应12小时后，减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（二氯甲烷／甲醇＝30∶1～10∶1）纯化后得到化合物2-羟基-烟碱腈（4）12.8g，产率65％。

（3）2，5-二溴-烟碱腈（5）的合成

将2-羟基-烟碱腈（4）9.95g（50mmol）溶解于150ml甲苯中，缓慢加入ＰＢｒ310ml，反应液回流反应10小时，减压去除溶剂，粗品用100ml冰水稀释，调解ｐH＝5～6，用100ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（石油醚／乙酸乙酯＝30∶1～10∶1）纯化后得到化合物2，5-二溴-烟碱腈（5）9.17g，产率70％。

（4）2-三甲基硅基乙炔基-烟碱腈（6）的合成

N2保护下，将2，5-二溴-烟碱腈（5）2.60g（10mmol），三乙胺10ml，碘化铜20mg（1mmol），三苯基膦氯化钯270mg（1mmol），乙腈10ml，60℃反应6小时，薄层色谱监控显示原料反应完全，反应液冷却后减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（石油醚／乙酸乙酯＝50∶1～25∶1）纯化后得到化合物2-三甲基硅基乙炔基-烟碱腈（6）2.01g，产率72％。

（5）2-（2，2-二甲氧基）-乙基-烟碱腈（7）的合成

将2-三甲基硅基乙炔基-烟碱腈（6）1.39g（5mmol），甲醇钠0.40g，甲醇10ml，将反应混合液回流反应2小时，薄层色谱监控显示原料反应完全，反应液冷却后减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化后得到化合物2-（2，2-二甲氧基）-乙基-烟碱腈（7）1.22g，产率90％。

（6）2-（2，2-二甲氧基）-乙基-烟碱胺（8）的合成

2-（2，2-二甲氧基）-乙基-烟碱腈（7）1.00g（37mmol），碳酸钠5.8g（55.6mmol），双氧水（30％）10ml，丙酮30ml，将反应混合液室温反应12小时，薄层色谱监控显示原料反应完全，反应液冷却后减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化后得到化合物（8）0.94g，产率88％。

（7）1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮（9）的合成

2-（2，2-二甲氧基）-乙基-烟碱胺（8）0.58g（2mmol），对甲苯磺酸17mg（0.1mmol），无水甲苯10ml，回流反应6小时，薄层色谱显示原料反应完全，反应液冷却后减压去除溶剂，粗品经硅胶柱层析（乙酸乙酯）纯化后得到化合物1，6-萘并吡啶-5（6H）-酮（9）227mg，产率56％。

合成化合物2-羟基烟碱腈时，丙二醛的供体即1，1，3，3-四甲氧基丙烷需过量1倍，反应过程需缓慢升温。理论上，化合物2-羟基烟碱腈存在共振式的两种结构。合成化合物2-三甲基硅基乙炔基-烟碱腈时，三甲基硅基乙炔的量约1.1倍为宜，反应温度应控制在60-80℃，否则容易引起吡啶环上5位溴与三甲基硅基乙炔发生Sonogashira交叉偶联反应。实际反应过程中，有少量的５位偶联副反应产物。中间体2，5-二溴-烟碱腈与三甲基硅基乙炔发生Sonogashira交叉偶联反应时，萘啶环2位比5位反应活性高，所以交叉偶联反应主要发生在2位，副反应是5位溴发生偶联反应。