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(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的制备

发布日期:2022/5/31 13:23:40

背景及概述

随着人们对手性化合物关注的日益增加,获得高光学纯度的物质变得越来越重要。目前获得手性化合物的主要方法有:通过手性拆分剂拆分制备和通过手性催化剂直接制备。因此在不对称合成中,手性催化剂或手性助剂的合成至关重要。属于光学活性的(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的β-氨基醇,是合成许多手性配体的重要中间体。例如,通过手性催化剂硼烷还原手性肟醚、亚胺、芳香酮等。S.Itsund等研究合成手性嗯唑硼烷,这些合成的配合物在不对称催化还原前手性酮时取得了较高的ee值。(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇;S-二苯基缬氨醇英文名称:(S)-2-amino-1,1-diphenyl-3-methyl-1-butan,CAS号:78603-95-9,分子式:C17H21NO,分子量:255.36

制备

以手性天然产物为原料的手性源合成是一种经典、实用的手性化合物合成策略。由于其具有原料价廉易得且旋光纯度高的优点,在不对称合成技术高度发展的今天,该法仍大量用于手性药物的工业生产。参照文献本文以(S)-缬氨酸为原料,通过四步反应得到(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇,总产率58%。从原料(S)-缬氨酸经甲酯化,苄氧羰基保护制得(S)-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯,然后与苯基溴化镁反应制得(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-l,1-二苯基-1-丁醇。接着在5%Pd/C催化加氢下脱除苄氧羰基得到目标化合物,总收率58%[1]。其合成路线图如下:

图1 (S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的合成路线图

仪器与试剂

Agilent6890气相色谱仪(美国安捷伦公司);WZS-1型阿贝折光仪(上海光学仪器厂);FX290型核磁共振仪(日本电子公司);WRS-A型精密熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)。

(S)-缬氨酸、甲醇(分析纯)、二氯亚砜、乙腈(分析纯)、无水碳酸钾、氯甲酸苄酯、镁屑、溴苯、无水乙醚(分析纯)、乙酸乙酯(分析纯)、Pd/C(5%含量)。

实验操作

化合物(S)-缬氨酸甲酯盐酸盐(2)的制备

取一个250mL单口烧瓶,加入(S)-缬氨酸和甲醇(150mL),然后在冰水浴下滴加氯化亚砜,1小时滴加完毕。滴加完后撤除冰水浴,在常温下继续搅拌10小时,薄层色谱跟踪反应至原料(S)-缬氨酸显色点消失。减压蒸干甲醇溶液,得到大量白色固体。加乙醇重结晶,抽滤干燥得到化合物(S)-缬氨酸甲酯盐酸盐16.0g,产率96%。熔点:172-174℃(理论值:171-173℃)。

化合物(S)-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(3)的制备

取一个250mL单口瓶,依次加入(S)-缬氨酸甲酯盐酸盐、碳酸钾和乙腈200mL,然后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸苄酯。滴加完后常温搅拌过夜,GC跟踪,原料点完全消失。反应完成之后,减压蒸干溶剂,得到淡黄色的油状物质,油层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯层,减压蒸干得到白色固体(S)-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯24.4g。

化合物(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(4)的制备

在250mL圆底烧瓶中,加入(S)-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯和100mL无水四氢呋喃,在冰浴中滴加新制备的100mL苯基溴化镁的乙醚溶液。滴加完毕后,在室温下搅拌反应10小时,反应完毕,将反应液倾入盛有碎冰的烧杯中,加入盐酸容液150mL(浓盐酸:水=1:4,V/V),充分搅拌后分出有机层,水层再用乙酸乙酯(3×30mL)萃取,合并有机层,用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤后,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干,得到灰白色固体,用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂(3:1,V/V)重结晶得到白色固体(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(4)13.63g,收率70%,

化合物(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(5)的制备

取150mL单口瓶,加入化合物(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(4),并加入200mL无水乙醇,室温下搅拌至固体溶解后,加入0.5g的5%Pd/C,常压通氢气回流反应5小时,薄层色谱跟踪显示反应完全,过滤,减压蒸干溶剂,得到白色固体,用乙醇重结晶一次,得到白色固体(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(5)6.7g,产率95%。

结果与讨论

文献曾经报道[1],制备(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇,通过以(S)-缬氨酸酯化后直接与格氏试剂反应。此方法路线简单,但经过尝试后发现很难得到纯物质,需要借助柱色谱分离,产率也不高,总收率只有37%。本文以廉价易得的(S)-缬氨酸为原料,通过甲酯化、苄氧羰基保护制得(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(3),(3)与苯基溴化镁反应制得(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(4),(4)在5%Pd/C催化氢化下脱苄制得(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇,总收率58%。该制备方法总收率高,所涉及的中间体及目标产物易于纯化,且实验结果重现性好,对大规模生产有参考和借鉴价值。

参考文献

[1] 张成刚,罗焕,匡德忠.(R )-2-氨基 -1,1-二苯基 -1-丙醇的合成和外消旋 Droxida前体的拆分[J].化学研究和应用 ,2006(18 ):165-168.

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