（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的制备

发布日期:2022/5/31 13:23:40

背景及概述

随着人们对手性化合物关注的日益增加，获得高光学纯度的物质变得越来越重要。目前获得手性化合物的主要方法有：通过手性拆分剂拆分制备和通过手性催化剂直接制备。因此在不对称合成中，手性催化剂或手性助剂的合成至关重要。属于光学活性的（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的β-氨基醇，是合成许多手性配体的重要中间体。例如，通过手性催化剂硼烷还原手性肟醚、亚胺、芳香酮等。S．Itsund等研究合成手性嗯唑硼烷，这些合成的配合物在不对称催化还原前手性酮时取得了较高的ee值。（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇;S-二苯基缬氨醇英文名称：（S）-2-amino-1,1-diphenyl-3-methyl-1-butan，CAS号：78603-95-9，分子式：C17H21NO，分子量：255.36

制备

以手性天然产物为原料的手性源合成是一种经典、实用的手性化合物合成策略。由于其具有原料价廉易得且旋光纯度高的优点，在不对称合成技术高度发展的今天，该法仍大量用于手性药物的工业生产。参照文献本文以（S）-缬氨酸为原料，通过四步反应得到（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇，总产率58％。从原料（S）-缬氨酸经甲酯化，苄氧羰基保护制得（S）-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯，然后与苯基溴化镁反应制得（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-l，1-二苯基-1-丁醇。接着在5％Pd／C催化加氢下脱除苄氧羰基得到目标化合物，总收率58％[1]。其合成路线图如下：

图1 （S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的合成路线图

仪器与试剂

Agilent6890气相色谱仪（美国安捷伦公司）；WZS-1型阿贝折光仪（上海光学仪器厂）；FX290型核磁共振仪（日本电子公司）；WRS-A型精密熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）。

（S）-缬氨酸、甲醇（分析纯）、二氯亚砜、乙腈（分析纯）、无水碳酸钾、氯甲酸苄酯、镁屑、溴苯、无水乙醚（分析纯）、乙酸乙酯（分析纯）、Pd／C（5％含量）。

实验操作

化合物（S）-缬氨酸甲酯盐酸盐（2）的制备

取一个250mL单口烧瓶，加入（S）-缬氨酸和甲醇（150mL），然后在冰水浴下滴加氯化亚砜，1小时滴加完毕。滴加完后撤除冰水浴，在常温下继续搅拌10小时，薄层色谱跟踪反应至原料（S）-缬氨酸显色点消失。减压蒸干甲醇溶液，得到大量白色固体。加乙醇重结晶，抽滤干燥得到化合物（S）-缬氨酸甲酯盐酸盐16．0g，产率96％。熔点：172-174℃（理论值：171-173℃）。

化合物（S）-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯（3）的制备

取一个250mL单口瓶，依次加入（S）-缬氨酸甲酯盐酸盐、碳酸钾和乙腈200mL，然后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸苄酯。滴加完后常温搅拌过夜，GC跟踪，原料点完全消失。反应完成之后，减压蒸干溶剂，得到淡黄色的油状物质，油层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压蒸干得到白色固体（S）-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯24．4g。

化合物（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇（4）的制备

在250mL圆底烧瓶中，加入（S）-2-苄羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯和100mL无水四氢呋喃，在冰浴中滴加新制备的100mL苯基溴化镁的乙醚溶液。滴加完毕后，在室温下搅拌反应10小时，反应完毕，将反应液倾入盛有碎冰的烧杯中，加入盐酸容液150mL（浓盐酸：水=1：4，V/V），充分搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液（2×50mL）洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到灰白色固体，用正己烷-乙酸乙酯混合溶剂（3：1，V/V）重结晶得到白色固体（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇（4）13．63g，收率70％，

化合物（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇（5）的制备

取150mL单口瓶，加入化合物（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇（4），并加入200mL无水乙醇，室温下搅拌至固体溶解后，加入0．5g的5％Pd／C，常压通氢气回流反应5小时，薄层色谱跟踪显示反应完全，过滤，减压蒸干溶剂，得到白色固体，用乙醇重结晶一次，得到白色固体（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇（5）6．7g，产率95％。

结果与讨论

文献曾经报道[1]，制备（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇，通过以（S）-缬氨酸酯化后直接与格氏试剂反应。此方法路线简单，但经过尝试后发现很难得到纯物质，需要借助柱色谱分离，产率也不高，总收率只有37％。本文以廉价易得的（S）-缬氨酸为原料，通过甲酯化、苄氧羰基保护制得（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯（3），（3）与苯基溴化镁反应制得（S）-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇（4），（4）在5％Pd／C催化氢化下脱苄制得（S）-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇，总收率58％。该制备方法总收率高，所涉及的中间体及目标产物易于纯化，且实验结果重现性好，对大规模生产有参考和借鉴价值。