1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的制备

背景及概述

芳香酮是重要的工业中间体，在精细化工、制药工业以及农药和香料等的合成中都具有重要的作用。合成芳香酮的关键步骤是Friedel-Crafts酰基化反应，常用的传统催化剂主要包括Lewis酸和质子酸2种类型。1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮作为一种结构简单的芳香酮，是抗菌消炎药的中间体，具有很好的脂溶性、生理活性，化学稳定性高，广泛用作医药、农药、染料及高分子材料的合成。1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮英文名称：1-(5-bromopyrimidin-2-yl)ethanone，CAS号：1189169-37-6，分子式：C6H5BrN2O，分子量：201.02。

制备

在目前的文献中，1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的合成方法很少见，关于芳基乙酮的合成方法可以归纳为两种方法：一是通过直接乙酰化生成乙酰基，二是通过官能团的转化间接生成乙酰基。以3-溴嘧啶为原料的合成方法主要是和乙酸酐或乙酰氯经Friedel-Crafts酰基化反应合成。乙酰氯由于其高活性和强毒性对反应的条件要求很高，易产生对环境污染严重的副产物氯化氢，乙酸酐则是相对较为温和的酰化试剂。本文以3-溴嘧啶为起始物料，经Friedel-Crafts酰基化反应合成1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮[1]。其合成反应式如下图：

图1 1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的合成反应式

实验操作：

方法一、

在三口烧瓶中按3-溴嘧啶与催化剂三氧化二铁的摩尔比为1：0．5～1：0．08加入催化剂三氧化二铁和3-溴嘧啶，磁力搅拌下油浴加热至50℃～80℃，按3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比为1．5：1～3：1滴加乙酸酐，1小时内滴完。保持温度继续反应6小时。反应混合物冷却至室温，减压蒸馏得浅黄色油状液体。

方法二、

在装有机械搅拌、冷凝管(带氯化钙干燥管)、恒压滴液漏斗和温度计的250 mL 四口反应瓶中加入一定量的3-溴嘧啶和无水三氯化铝，搅拌下滴加一定量的乙酰氯，在一定温度和时间内完成反应，直到无氯化氢逸出为止。冷却后，加入50 mL二氯甲烷，将反应液倒入冰水与浓盐酸的混合溶液(pH ≈1中，搅拌10 分钟，分液，用氢氧化钠水溶液和水各洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，常压蒸馏出二氯甲烷和未反应的3-溴嘧啶，得1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮。在乙酰化试剂用量和催化剂用量一定的情况下，反应温度的变化对反应时间和反应收率都有影响。

结果与讨论

酰基化温度对产品收率的影响

3-溴嘧啶的沸点为85℃，过高的反应温度不仅会导致3-溴嘧啶的气化，同时也会导致耗能增加，对反应设备的选择和反应过程的控制需求也会随之增强。在3-溴嘧啶与催化剂三氧化二铁的摩尔比为1：0．3，3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比为2：1时不同温度下反应的收率不同。在这一温度范围内，收率随温度的升高逐渐增大，但60℃后趋势减缓，80℃相对收率最高。

催化剂用量对产品收率的影响

催化剂用量过多不仅造成催化剂的浪费，同时过量的催化剂还会吸附反应物，尤其是价格较为昂贵的3-溴嘧啶，造成反应成本的提高。在80℃、3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比在2：1，控制其他反应条件不变的前提下，3-溴嘧啶与催化剂三氧化二铁的摩尔比在1：0．5～1：0．08范围内考察了催化剂对反应收率的影响。随着催化剂用量的减少产品的收率逐渐增加，至1：0．1收率达到最高，这与过量催化剂对反应物的吸附有关。而当比例进一步下降时，收率则有所下降。

反应物配比对产品收率的影响

3-溴嘧啶和乙酸酐均为液态试剂，3-溴嘧啶的价格高于乙酸酐，但由于乙酸酐暴露在空气中会与空气中的水分反应，释放出具有刺激性气味的乙酸，因此过量的乙酸酐会对合成环境造成强烈的影响。因此在本文中使用过量的3-溴嘧啶，作为反应的溶剂的同时可以促使乙酸酐的充分利用，过量的3-溴嘧啶可回收再利用。在反应温度80℃，3-溴嘧啶与催化剂三氧化二铁的摩尔比为1：0．1的条件下，考察了3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比在1．5：1～3：1的范围内不同的反应收率。随着3-溴嘧啶用量的增加，产品收率逐渐增加，但从摩尔比2：1开始，增加缓慢。考虑到3-溴嘧啶价格对反应成本的影响，3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比为2：1最为适宜。

结语

本文方法一以三氧化二铁为催化剂，讨论了3-溴嘧啶和乙酸酐酰化合成1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的反应，适宜的反应条件为3-溴嘧啶与催化剂三氧化二铁的摩尔比为1：0．1、反应温度为80％、3-溴嘧啶与乙酸酐的摩尔比为2：1，1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的收率达60．8％。方法二中：1)乙酰氯和三氯化铝遇到空气中的水蒸气都易分解，称量时应尽量避免长时间暴露于空气之中；2)反应终点的判断：将润湿的pH 试纸放在冷凝管口，当试纸没有明显的颜色变化时，即可判断没有氯化氢逸出，反应结束；3)实验得出1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮的反应条件为n（乙酰氯) ：n（3-溴嘧啶)= 1．2 ：1，n（乙酰氯) ：n（三氯化铝）= 1．3 ：1，反应温度为60 ℃，反应时间为2 小时 ，反应收率达到92％ 。

参考文献

[1] 常瑜,王明文,王秀兰．2-氯-2’，4-二氟苯乙酮的合成[J]．中国药物化学杂志，2001，11(5)：287．290