利托那韦的药理作用

背景及概述^[1][2]

利托那韦为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶 的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因 而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾 病的发展，利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。洛匹那韦/利托那韦复合制剂为一类临床上较为常用的HIV蛋白酶抑制剂类艾滋 病治疗药物，是艾滋病的一线治疗药物，洛匹那韦在经过肠道和肝脏时，会很快地被代谢，存在着首过效应，使得其口服生物利用度会很低，因此，洛匹那韦通常会与利托那韦联合应 用于临床治疗，利托那韦的应用，能够通过其与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑 制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高其治疗作用。

制备^[1]

一种利托那韦的制备方法，以 N-(N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)- L-缬氨酸为原料，与氯化亚砜反应得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基- 1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ水解脱去叔丁氧羰基，得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯反应，得到最终产物利托那韦。

药理作用^[2]

本品为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂,阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白,使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态,从而减慢HIV在细胞中的蔓延,以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。本品对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。

药代动力学^[2]

人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100 mg、每日两次（BID）后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15-20倍。利托那韦的血浆浓度比其按600 mg、每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒ECSUB>50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生。与食物合用后，服用本品200/50mg2片与服用3粒洛匹那韦与利托那韦133/33mg胶囊后的血浆浓度相当，其药代动力学差异少。吸收在一项HIV阳性受试者的药物动力学研究中（n=19），本品400/100 mg，BID与食物合用，多次给药，连续3周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（CSUB>max）为9.8±3.7μg/mL （均值±SD），约在给药后4小时达到峰浓度。清晨给药前的平均稳态谷浓度为7.1±2.9μg/mL。给药间期的最低血浓度为5.5±2.7μg/mL，洛匹那韦在12小时给药间隔内的AUC平均为92.6±36.7μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。食物对口服吸收的影响与禁食状态相比，本品400/100 mg与食物同服（高脂肪饮食，872kcal，56％热量来自脂肪），AUC和CSUB>max 的改变没有显著的临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与食物同服的条件下，本品的药代动力学与Kaletra胶囊的差异很少。

分布稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，洛匹那韦/利托那韦400/100 mg BID给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。代谢用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A同功酶代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体SUP>14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100 mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10至16天后达到稳定。消除给予SUP>14C-洛匹那韦/利托那韦400/100 mg 8天后，在尿和粪便中检测到的SUP>14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F) 为5.98±5.75L/hr(均值±标准差.N=19)。特殊人群性别，种族和年龄尚未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。儿童患者在53名年龄在6个月至12岁的儿童患者研究了本品300/75 mg/mSUP>2 BID和230/57.5 mg/mSUP>2 BID的药代动力学。230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不给奈韦拉平）方案和300/75 mg/mSUP>2 BID（给奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100 mg BID方案（不给奈韦拉平）的成年患者得到的血浆浓度相近。在给予本品230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不给奈韦拉平）（n=12）或300/75 mg/mSUP>2 BID（给奈韦拉平）（n=12）后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、CSUB>max和CSUB>min分别为72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韦拉平给药方案为7 mg/kg BID（6个月至8岁）或4 mg/kg BID（8岁以上）。肾功能不全未在肾功能不全患者研究洛匹那韦的药代动力学；但是，因为洛匹那韦的肾清除微乎其微，估计肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。肝损伤洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。本品400mg/100mg，一日两次，用于HIV合并HCV感染，伴随轻到中度肝功能损害的患者，与肝功能正常的HIV感染受试者相比较，洛匹那韦的AUC值升高了30%，血浆峰浓度升高了20%。另外，在轻度或中度肝功能损伤的患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率低于对照组(分别为99.09%和99.31%)。目前没有本品对于严重肝功能损害HIV患者药代动力学的研究。

临床应用和适应症^[2]

利托那韦适用于与其它抗逆转录病毒药物联合用药，治疗HIV感染。

不良反应^[2]

利托那韦耐受性一般良好。常见的不良反应有恶心(23%～26%)、呕吐(13%～15%)、腹泻(13%～18%)、虚弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厌食(1%～6%)、味觉异常(1%～10%)、感觉异常(3%～6%)。此外还有头痛、血管扩张和实验室化验异常,如三酰甘油(甘油三酯)与胆固醇、丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶、尿酸值升高。本品不良反应发生率在治疗开始2～4周,因为在此时期内本品血浓度高。

注意事项^[2]

(1)本品对细胞色素P450系同工酶CYP3A具有强力抑制作用,CYP2D6也能被本品抑制。因此,本品会减慢通过这些酶介导的药物代谢,增加这些药物的血浓度,而增加CYP3A活性的药物可使本品代谢增加,血浓度降低。因此,在合并治疗中,本品很可能与许多药物发生相互作用。

(2)阿普唑仑、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、苄替地尔、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氢麦角胺、恩卡肢、舒乐安定、麦角胺、氟卡胺、氟西泮、咪达唑仑、哌替啶、匹莫齐特、吡罗昔康、普罗帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑仑和左吡登禁止用于本品治疗的病人,因为它们可能与本品发生相互作用,产生严重并发症的危险。例如普罗帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常,阿普唑仑、三唑仑、左吡登引起过度镇静和氯氮平引起血液学异常。

(3)苯巴比妥、卡马西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性,很可能与本品发生相互作用,增加本品的清除,降低本品的活性。烟草可使本品的AUC值降低18%。

(4)华法林、环孢素、卡马西平、奈法唑酮、紫杉醇和钙通道阻断剂的代谢均经CYP3A介导,因此能与本品发生相互作用,使这些药物的AUC值和活性大大提高。故这些药物与本品合用需谨慎。

(5)大部分三环类抗抑郁剂主要经CYP2D6介导代谢,与本品合用,它们的血浓度会上升。例如地昔帕明与本品合用,其AUC值平均增加145%,故其剂量应考虑降低。

(6)茶碱与本品合用,其平均AUC值降低43%。所以,茶碱与本品合用时,其剂量也许需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低约40%,故本品治疗的病人,如需用避孕药,应避免使用炔雌醇口服避孕剂,而应采用其他避孕措施。

(7)常用于艾滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎宁和舍曲林,能与本品发生相互作用,故与本品合用,也须谨慎。吗啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大环内酯类和类固醇类药物与本品合用也有相互作用。

(8)体外试验表明,在大鼠和人肝微粒体内,本品能强力抑制其他蛋白酶抑制剂的代谢。在大鼠体内,沙喹那韦、萘非那韦、英地那韦和VX-478与本品合用,它们的AUC8分别增加36,18和8倍。对健康的志愿受试者的单次和多次剂量的试验表明,本品可使合用的沙喹那韦的AUC和Cmax增加许多。故本品与这些蛋白酶抑制剂合用,应谨慎。

(9)据报道,本品增加克拉霉素AUC达77%,肾功能正常病人无须调整剂量,但肾功能损害病人合用本品和克拉霉素时,应考虑调整后者的剂量。如肌酸酐廓清为30～60m1/min的病人,克拉霉素剂量要降低5%。

(10)本品口服液制剂含有醇,与双硫仑或双硫仑样药物,如甲硝唑合用,能发生反应,故应避免与这些药物合用。(11)严重肝病病人禁用。(12)轻、中度肝病病人和腹泻病人慎用。

(13)据报道,在欧洲约有15名接受HIV蛋白酶抑制剂的伴有血友病的HIV阳性病人发生自动出血症状。故血友病病人使用本品应加倍小心,并注意自动出血事件。

(14)孕妇只有在明确完全需要时才能使用。

(15)尚不知本品在人乳中是否分泌,哺乳妇女应停止授乳,以免将HIV传染给婴儿。

(16)在开始本品治疗前、治疗中定期检查血脂、转氨酶或尿酸,若出现升高时应停药或减量观察。

(17)本品口服液制剂气味不佳,可与巧克力、牛奶或营养补品同服,以掩盖其讨厌的气味。(18)本品对12岁以下儿童的疗效和安全性还未确定,故儿童不宜使用本品。(19)对HIV感染病人和健原志愿受试者的试验表明,本品与二脱氧肌苷、氟康唑和齐多夫定的相互作用无临床意义。两种制剂均应冷藏。

主要参考资料

[1] CN201810301049.9 一种利托那韦的制备方法

[2] 洛匹那韦利托那韦片说明书