(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是一种有机中间体，可由S-叔丁氧羰基脯氨醛为原料通过三步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：S-叔丁基-2-(1氢-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物1)的合成。

在反应瓶中加入S-叔丁氧羰基脯氨醛(1.6g，8mmol)，加入4mL甲醇溶解，氮气保护下加入7N的氨气甲醇溶液(2.97mL，20.8mmol)，室温下反应0.5小时，缓慢滴加乙二醛(1.18mL，10.4mmol)，加毕，室温下搅拌反应15小时，TLC检测反应完全后，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物1.28g，收率：67.4％。LC-MS(APCI)：m/z＝238.1(M+1)+。

步骤2：S-叔丁基-2-(4，5-二溴-1氢-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物2)的合成。

在反应瓶中加入化合物1(220mg，0.93mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(306.9mg，1.724mmol)，加入5mL无水四氢呋喃，氮气保护下室温反应15小时，TLC检测反应完毕后浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化，得到236mg产物，收率64.3％。LC-MS(APCI)：m/z＝396.3(M+1)+。

步骤3：(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成。

在反应瓶中加入化合物2(236mg，0.6mmol)和无水亚硫酸钠(756.3mg，6.0mmol)，加入3mL乙醇和3mL水，加热至回流反应20小时，TLC检测反应完毕后。加入少量水稀释，用二氯甲烷萃取3-4次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后硅胶柱层析纯化，得到134mg产物，收率70.5％。LC-MS(APCI)：m/z＝317.5(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，6.91(s，1H)，4.88(dd，J＝7.7，2.5Hz，1H)，3.36(dd，J＝7.7，5.1Hz，2H)，2.97-2.81(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.93(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，1.47(s，9H)。

报道二、

(S)-叔丁基2-甲酰吡咯烷-1-甲酸酯的制备

向用氮气吹扫的烘干的500毫升3颈烧瓶中添加草酰氯(5.32ml， 60.8mmol)和无水二氯甲烷(125ml)，并且将溶液冷却至-78℃。在20分钟 内由恒压滴液漏斗滴加无水DMSO(7.30ml，103mmol)于无水二氯甲烷 (25ml)的溶液。在20分钟内由恒压滴液漏斗滴加(S)-叔丁基2-(羟甲基) 吡咯烷-1-甲酸酯(9.41g，46.8mmol)于无水二氯甲烷(50ml)的溶液，然后 在-78℃搅拌反应混合物30分钟。在5分钟内经由注射器滴加三乙胺 (32.6ml，234mmol)并且在冰-水浴中搅拌粘稠白色混合物30分钟。用 10％(w/v)柠檬酸水溶液(30ml)猝灭反应，与Et2O(550ml)和10％(w/v)柠檬 酸水溶液一起将反应物倒入分液漏斗，分离各层，并且用水和盐水洗涤 有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，和浓缩而得到黄色油(9.4g)， 其在接下来的反应中直接使用。

(S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备

(S)-叔丁基2-甲酰吡咯烷-1-甲酸酯(20g，100mmol)被溶解在甲醇(50.2ml)中并且添加 氢氧化铵(50.2ml)。向该溶液中在10分钟内滴加乙二醛(40％，在水中； 24.08ml，211mmol)。在室温下搅拌反应过夜。在减压下浓缩反应物，用 50ml的水稀释，并且然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)并且浓缩至棕褐色固体。固体用醚处理并且浓缩。固体然后用 2∶1二乙醚∶己烷(150mL)研磨，得到17g的固体，其在接下来的反应中直 接使用。

(S)-叔丁基2-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备

将N-溴琥珀酰亚胺(108mmol)添加到(S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯的产物(12.05g， 50.8mmol)于二氯甲烷(200mL)的冷(0℃)溶液。在冰浴中搅拌2小时并且 然后浓缩，溶于乙酸乙酯(250ml)，用水(3×150ml)，盐水(1×100ml)洗涤， 干燥(MgSO4)并且浓缩成非常深色的残余物，追加二氯甲烷/己烷(1∶1)而 得到棕色固体(～19g)。用醚(～100ml)研磨固体，过滤来分离棕褐色固体 (13.23g，65％收率)。

(S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备

向(S)-叔丁基2-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备(12.5g，31.5mmol)于二氧六环(400ml)和H2O(400ml) 的混合物添加Na2SO3(43.7g，347mmol)于H2O(400ml)的溶液，并且加热 至回流21小时。浓缩混合物至一半体积并且用CH2Cl2(3×200ml)萃取。 有机物然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过研磨 (CH2Cl2，tBuOMe，和己烷)提纯得到5.2g(52％)的标题化合物。MS(ESI) m/z 317(M+H)+。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201780004340.3 一种取代的二氨基甲酸酯及药物组合物及其应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201080003465.2 抗病毒化合物