4-甲基-2-氨基-5-氟吡啶的制备

背景及概述

卤代氨基吡啶是一类非常有应用价值的结构单元，广泛存在于香料、农药、煤焦油、精油和染料中。4-甲基-2-氨基-5-氟吡啶作为重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛，市场前进广阔。

制备

以2-氯-4-甲基-5-氟吡啶为起始物料，经氨解反应制备目标化合物；或以4-甲基-5-氟-2-吡啶羧酸为起始物料经酰氯、酰胺中间体，再霍夫曼降解得到4-甲基-2-氨基-5-氟吡啶。两种方法的收率均较高，可用于工业化生成[1]。4-甲基-2-氨基-5-氟吡啶的合成反应式如下图：

图1 4-甲基-2-氨基-5-氟吡啶的合成反应式

实验操作：

实验试剂和仪器

核磁共振仪(BRUKER ADVANCE 400M H z)，高效液相色谱(Agilentl100)，x 4 数字显示显微熔点测定仪(巩义市英峪予华仪器厂 )，傅立叶变换红外光谱仪 (美国 Niconet 380) 。4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酸 (工业试剂 ，含量 99％)为上海常丰生物医药科技有限公司生产，使用前未进一步纯化而直接使用；2-氯-4-甲基-5-氟吡啶 (商品名称毕克草 ，工业试剂 ，含量 99％)为利尔化学股份有限公司生产 ，使用前烘至恒重；其余试剂为分析纯，买回即用，使用前未进一步纯化 。

方法一、

4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酰胺的合成

4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酸和氯化亚砜，加热到弱回流条件下反应5小时，反应完后减压蒸尽过量氯化亚砜，得到酰氯中间体粗品，将生成的酰氯中间体粗品分散于150mL无水四氢呋喃中，用30分钟滴加到预先冷至10℃的30％氨水中反应，缓慢升到室温搅拌5小时，分液，水层用3x200mL氯仿萃取三次，合并后的有机相用5％氢氧化钠水溶液充分搅拌洗涤1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去萃取剂，得到4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酰胺粗品。粗品未进一步纯化，直接用于下一步反应。

降解法合成4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶

上述制备的4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酰胺粗品和65mI的12％氢氧化钠溶液，采用冰盐浴，温度降到5℃，在此温度下滴加新制12．5％次溴酸钠水溶液，滴加完后自然升到室温反应1小时，再升温到75℃反应2小时，降到室温，用3x150mL二氯甲烷萃取三次，有机相盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到灰色4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶粗品。粗品采用甲苯重结晶，烘干得到灰白色4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶。

方法二、

2-氯-4-甲基-5-氟吡啶，加入27％氨水，再加入组合催化剂 (催化剂组成为：336mg氯化铜、四丁基氯化铵140mg)，加热到115℃，反应6小时，降到室温，2X100mL氯仿萃取两次，有机相饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压脱出溶剂得到粗品，经过硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯／石油醚=1／4)得到灰白色4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶。

结果与讨论

次溴酸钠用置对4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶的合成反应的影响

4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酰胺粗品霍夫曼降解制备4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶时，滴加过程控制温度5℃，滴加完后升到75℃，反应2小时，考察了不同霍夫曼降解试剂及用量对4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶合成反应的影响，相同条件下，次氯酸钠收率比次溴酸钠低得多；在选定次溴酸钠条件下，次溴酸钠与底物摩尔比为1．3：1为较适宜比例。

催化剂对4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶氨化合成反应的影响

以2-氯-4-甲基-5-氟吡啶、27％氨水为原料，合成目标化合物4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶时，反应温度为110℃，反应4小时，考察了不同催化剂体系对所得到粗品含量(高效液相色谱归一法)影响。该条件下，无金属催化剂时，反应基本不进行；相同摩尔量下，氯化铜效果明显优于硫酸铜和氯化铁；有相转移催化剂存在下，检测到反应速度有所加快，产生这种情况可能原因是，由于反应溶剂为氨水，虽然在反应温度为110℃下，原料2-氯-4-甲基-5-氟吡啶已经变为液体，该体系仍然可能不完全互溶的为水、油两相，因此相转移催化剂能够起到较好作用。

反应温度对4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶氨化合成反应的影响

以2-氯-4-甲基-5-氟吡啶、27％氨水为原料，以氯化铜和四丁基氯化铵为组合催化剂条件下，合成目标化合物4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶时，当反应温度为130℃及以上，反应速度显著加快，但是检测到副产物也显著增加，产生这种情况可能原因是，由于2-位氯原子可以被氨基取代，只不过是2-位氯原子的活性高，当温度升高，选择性降低。上述反应条件下，当反应温度为140℃时，反应结束后，高效液相色谱归一法检测，目标物4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶和副产物的比例为7．1：1。

结论

采用两种新合成方法均得到目标产物4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶。种方法：以4-甲基-5-氟-2-吡啶甲酸为原料，经过酰氯、酰胺中间体，再霍夫曼降解得到4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶，两步总收率可以达到59％；第二种方法：以2-氯-4-甲基-5-氟吡啶为原料，经过氨化反应得到4-甲基-5-氟-2-氨基吡啶，两步总收率34％。对比两种合成方法，无论是在反应选择性、总收率方面，还是在安全、环保方面，种方法明显优于第二种合成方法。

参考文献

[1] Kui Xu，Douglas M ．Ho，Robert A ．etal．Molecular assoeiation mediated by nitrogen-chlorine donor-aceeptor interactions[J]．J Org Chem ，1995，60：7186-7191