D-赖氨酸甲酯二盐酸盐的制备

背景及概述

D-赖氨酸(D-Lys)是重要药物中间体，是合成促黄体生成激素(LH)类似物的前体，同时也可用于合成促性腺激素释放激素(GnRH)高活性类似物。D-Lys多聚体则是药物良好载体。氨基酸甲酯是有机合成的重要中间体，为含有酯基和氨基的双官能团化合物，易聚合，因其稳定性差，易自身缩合而难以分离和提纯。氨基酸甲酯盐酸盐虽具有较强的吸水性，但稳定性较高，干燥后可保存备用，非常方便。以极性氨基酸为原料合成的氨基酸甲酯盐酸盐在生物合成化学、药物化学、食品加工和光学活性材料等领域中有着重要作用。

制备

目前文献报道的氨基酸甲酯盐酸盐合成方法主要有两类：一是氨基酸与氯化氢(HCI)气体、二氯亚砜(SOCl2)或氯化三甲基硅烷(TMSCl)的甲醇溶液反应制得相应的氨基酸甲酯盐酸盐；二是氨基酸与2，2-二甲氧基丙烷在盐酸作用下反应，得到相应的氨基酸甲酯盐酸盐。以上合成方法大都存在处理步骤多，总收率不高等缺陷。为此，本研究选用二氯亚砜、D-赖氨酸和HCl的甲醇溶液为原料合成了D-赖氨酸甲酯二盐酸盐[1]。D-赖氨酸甲酯二盐酸盐合成反应式如下图：

图1 D-赖氨酸甲酯二盐酸盐合成反应式

实验部分

主要仪器和试剂

Nexus 470 FT IR光谱仪(KBr压片，美国Nicolet公司)，x．5显微熔点测定仪(温度未经校正，北京泰克仪器有限公司)，CHN．0．Rapid元素分析仪(德国Heraeus公司)，RE．52C旋转蒸发器(河南省巩义市英峪予华仪器厂)。

D-赖氨酸化试剂BR，甲醇(分析纯)，二氯亚砜(使用前处理)，2 mol／L HCl的甲醇溶液(自制)。

2 mol／L HCl甲醇溶液的制备

在250 mL四颈瓶中加入150 mL甲醇(带干燥和碱液吸收装置)，冰．盐浴冷却至-10℃以下，磁力搅拌下滴加21．60 mL(约300 mm01)新蒸的二氯亚砜，控制滴加速度和反应温度，1．5 h左右滴加完毕后继续反应1 h，自然升至室温，得2 mol／L HCI的甲醇溶液150 mL。将上述溶液转移至棕色试剂瓶中，密封，避光保存。

D-赖氨酸甲酯盐酸盐的合成

在100 mL四颈瓶中加入25 mL甲醇(带干燥和碱液吸收装置)，冰-盐浴冷却至-10℃以下，磁力搅拌下缓慢滴加新蒸的二氯亚砜，控制滴加速度和反应温度。10 min左右滴加完毕，继续搅拌1 h。加入D-赖氨酸，加热回流1 h，旋转蒸发溶剂甲醇及过量的二氯亚砜，至干，将上述固体物再用25 mL 2 mol／L HCl的甲醇溶液溶解，再加热回流1 h，旋转蒸发溶剂，至于，得白色固体D-赖氨酸甲酯二盐酸盐。

结果与讨论

在很多合成氨基酸甲酯盐酸盐的方法中，有的要加入大量乙醚以析出盐酸盐沉淀，而沉淀析出常常会不完全。有的要在氨基酸甲酯盐酸盐水溶液中加入氯仿萃取产物，产物萃取也往往不充分。有的要用无水甲醇和无水乙醚对产物反复进行重结晶，反复重结晶会造成终产物的部分流失，有时重结晶效果并不理想。与文献报道的方法相比，本研究方法控制反应速度，采用二次回流，无须搅拌过夜，总反应时间较短，但反应完全，避免了反复重结晶，收率较高。因产品纯度较高，不需纯化就可直接使用。

原料配比和反应时间对产品收率的影响

在本实验体系中，HCI的甲醇溶液既作为反应物参与反应，又作为溶剂溶解极性氨基酸。增加溶剂的使用量可以加快反应进行的速率，缩短反应时间；从反应平衡的角度来讲，增加HCI的甲醇溶液用量也会影响到反应的速率。因此，HCl的甲醇溶液对反应的影响将是双方面的。

原料配比对产品收率的影响

在其它条件不变下，只改变原料配比，考察溶剂使用量对产品收率的影响。可知，当HCl的甲醇溶液与氨基酸的摩尔比从3：1上升到6：1时，产品收率变化不大。当HCI的甲醇溶液与氨基酸的摩尔比为1．5：1时，二次回流时每次HCI的甲醇溶液仅为15 mL，产品收率较低，并且D-赖氨酸甲酯盐酸盐颜色偏黄，熔点升高，熔距拉长，明显带有杂质。从节约成本的角度考虑，选择HCl的甲醇溶液与氨基酸的摩尔比为3：1，HCl的甲醇溶液总使用量为50 mL。

反应时间对产品收率的影响

在其它条件不变下，只改变每次回流时间，考察反应时间对产品收率的影响。可知：随着每次回流时间上升，产品收率逐渐上升。当每次回流时间从0．5 h上升到1．5 h时，产品收率变化不大；但每次回流时间为0．5 h时，D-赖氨酸甲酯盐酸盐熔点升高，熔距拉长，明显带有杂质，反应不完全；每次回流时间为2 h时，产品收率最高，但会产生一些淡黄色杂质，熔点也稍稍提高。所以，反应时问优化为每次回流1 h。

结论

以D-赖氨酸、二氯亚砜和HCl的甲醇溶液为原料一步合成了D-赖氨酸甲酯盐酸盐目标产物。与文献报道的方法相比，以上研究结果表明，该合成方法反应条件温和，反应时间较短，操作简便，反应完全，产率高达97．5％；因产品纯度较高，不需纯化就可直接使用。产物经熔点测定，红外光谱和元素分析表征，与文献报道值相符，纯度较高。

参考文献

[1] ylayan V A，Keyhani A．Carbohydrate and amino acid degration patheays in L-metionine／D-[13C]gluco model systems[J]．J Agric Food Chem，2001，49(2)：800-803．