4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶的制备

背景及概述^[1]

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶是一种有机中间体，可由4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与碘甲烷反应制备得到。有文献报道其可用于制备化合物[2-甲氧基-4-[3-甲基-2-(7-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5-二氢-3H-哒嗪-6-基]苯基]硼酸，该化合物是一种YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂。

在功能上，当hippo通路被激活时，YAP和TAZ在细胞质中被隔离并降解。相反，当Hippo通路失活时，YAP和TAZ转位进入细胞核，并通过与转录因子(例如转录增强因子(TEF；也称为TEAD)等)形成复合物来促进下游基因的转录。通过诱导靶基因的表达。

在hippo通路的调控异常后，YAP和TAZ的过度活化广泛存在于癌症中，事实上，在诸如肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌和乳腺癌的许多肿瘤中，YAP/TAZ的核定位和水平升高。

虽然在人类癌症中hippo信号传导明显改变，但迄今为止仅记述了很少的hippo信号传导组件的种系和体细胞突变，对于核心hippo通路基因尤其如此。只有神经纤维瘤蛋白2(果蝇中的NF2或merlin，hippo通路核心组件的上游组件)被关联至可遗传的癌症综合征，并被归类为肿瘤抑制基因。在NF2中已经报道了数百个体细胞获得性突变，主要在脑膜瘤、间皮瘤和周围神经鞘膜瘤中，但也存在于其它癌症类型中

制备^[1]

将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg；3.26mmol；1.00eq.)溶解在DMF(5mL)中。加入碳酸铯(1.59g，4.88mmol；1.50eq.)，并在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷(405.37μL；6.51mmol；2.00eq.)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，作为黄色粉末得到4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶(540mg，99％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.65(s,1H)；7.74(d；J＝3.5Hz,1H)；6.64(d,J＝3.5Hz,1H)；3.86(s,3H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201980075645.2 YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂及其在癌症治疗中的用途