2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶的制备和应用

发布日期:2022/5/17 11:45:48

背景及概述^[1]

2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶是一种有机中间体，可由2-氨基-5-甲基吡啶为原料，通过四步反应制备得到。 2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶可用于制备一种全新的吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯。

制备^[1]

一.将60克2-氨基-5-甲基吡啶分批加入600毫升HBr溶液中，体系降温至-20℃，滴加溴素，滴毕，保温反应1h；再滴加亚硝酸钠的水溶液，保温搅拌2h。反应完毕，调节PH至10，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得黄色液体A75g，产率78.58％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.05，产品Rf＝0.60。

二.将32克A溶于氯仿中，再加入m-CPBA，室温至原料反应完。将体系浓缩，柱层析得黄色油状B 37克，产率100％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.05。

三.将37克B缓慢滴加至80毫升的浓硫酸中，冰浴冷却下滴加80毫升和140毫升发烟硝酸混酸，再升温至100℃至原料反应完全。将体系缓慢倒入1L 冰水中，再用浓氢氧化钠调节PH至9，抽滤得到黄色固体C34克，产率74.15％。TLC信息(DCM∶MeOH＝20∶1)：原料Rf＝0.3，产品Rf＝0.8。

1H-NMR(DMSO-d6；400MHZ)：8.38(S，1H)；7.78(d，1H，8.0Hz)；7.11(d，1H，8.0Hz)；2.24(S，3H)。

四.将20克C和20克铁粉加入至60毫升THF、MeOH和水的混合液中，室温下加入20克氯化铵，再升温至回流反应完全。将体系冷却，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到黄色固体D，即2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶 15.3克，产率95.3％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.65，产品Rf＝0.6。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：8.41(S，1H)；8.31(S，1H)；2.59(S，3H)。

应用^[1]

2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶可用于制备3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯。3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯是一种全新的吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物。吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物是当今新药研发领域高度关注的一类化学药中间体，带有吡唑并吡啶基本结构的化合物在药理学研究中具有非常重要的作用，这类化合物结构上的多样性也为它们合成提供了广阔的空间。制备方法如下：

一.将8克dppfPdCl2加入到100克2-溴-4-氨基-5-甲基嘧啶（D）、100毫升三乙胺的1升甲醇溶液中，反应用一氧化碳置换3次，通一氧化碳压力P＝0.5MPa，T＝80℃反应。反应完毕，将体系抽滤滤液浓缩过柱得到淡黄色固体E 80克，产率90.04％。TLC信息PE：EA＝2∶1)：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.1。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：7.84(S，1H)；6.70(S，1H)；4.22(S，2H)；2.06(S，3H)。

二.将80克E加入到1升氯仿中，将体系降温至0℃，加入135克乙酸钾和340克乙酸酐，回流反应过夜。再将25.4克18-冠-6和124克亚硝酸异戊酯加入体系中，回流反应过夜。反应完毕，将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液中调节PH至9，有机相干燥，浓缩得到棕色固体F90克，产率85.29％。TLC信息(DCM∶MeOH＝15∶1)：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.85。

三.将90克F溶于700毫升甲醇中，再加入70克碳酸钾，室温反应。体系浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩过柱得到白色固体G30克，产率41.24％。TLC信息(DCM∶MeOH＝15∶1)：原料Rf＝0.85，产品Rf＝0.4。1H-NMR(DMSO-d6；400MHZ)：13.87(S，1H)；9.21(S，1H)；8.48(S，1H)；8.24(S，1H)；3.92(S，3H)。

四.将10克F加入至100毫升水中，室温下滴加溴素。反应完毕，向体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液，抽滤得到白色固体3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯（H）11.47克，产率79.36％。TLC信息(DCM∶MeOH＝15∶1)：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.6。1H-NMR(DMSO-d6；400MHZ)：14.27(S，1H)；9.06(S，1H)；8.26(d，1H)；3.96(S，3H)。