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丙基磷酸环酐的制备

发布日期:2022/5/17 11:37:30

背景及概述

1-丙基磷酸环酐(1-Propyl Phosphoric Acid Cyclic Anhydride)是一种无色的或者淡黄色的糖浆状液体,主要用于多肽合成中形成酰胺或酯的偶联剂。由于具有优秀的反应选择性和低差向异构化作用,相对于传统的多肽合成偶联剂如DCC、DIC、EDC、11BTU、HBTU等,其所得产品的纯度和收率都较高,同时还具有用量少、后处理方便、无致敏性几个优点,应用越来越广泛,有逐渐取代DCC、DIC和EDC的趋势。另外由于它的特性,完全可以替代传统的HOBt类的易爆危险的试剂,是一个很有前途的新兴高效偶联剂。1-丙基磷酸环酐可将羧酸上的氧原子转变为一个离去基团。在工业上,可利用廉价的水进行后处理,方便地萃取出离去基团时形成的副产物。高选择性和简易纯化后较小的产品损失所产生的收率优势使其多用于后期的合成步骤,尤其是合成多手性中心的分子。

应用

在环孢霉素衍生物类的高价分子的环化反应中,1-丙基磷酸环酐不用额外的步骤保护,MeLeu(3-OH)的醇羟基直接进行环化反应。所得到的高收率是其他方法无法达到的。1-丙基磷酸环酐和其他肽偶联试剂在制备九肽药物的性能方面比较上优势显著,在收率和低差向异构化方面,明显优于其他试剂。

制备

1-丙基磷酸环酐的合成路线主要分为两大类:(1)以二甲基丙基磷酸酯为起始原料,以一水合对甲苯磺酸或85%磷酸为催化剂,与醋酸酐(丙酸酐)进行常压反应,然后在高真空条件下生成1-丙基磷酸环酐。该路线得到的产品外观发黄,含量偏低(92%左右),如果要得到含量更高的产品,需要经过多次蒸馏,则其收率就会大大的降低(33%左右),不适用于工业化生产。(2)以丙基磷酸酯和醋酸酐为起始原料,先回流反应2 h,然后在280℃以上高温和高真空的条件下。反应蒸馏得到1-丙基磷酸环酐,该工艺能够得到无色的1-丙基磷酸环酐,但是因为使用了含羟基更多的丙基磷酸酯为原料,需要消耗更多的醋酸酐,生成的大量醋酸对反应不利。所得的收率仍然偏低(80%),且蒸馏温度达到280℃以上,能耗太高,工业化难度较大。同时,两种工艺的收率都偏低,主要原因是1-丙基磷酸环酐的沸点高,黏度大,其本身是一个糖浆状或蜂蜜状的黏稠液体,在蒸馏后期搅拌极其困难。所以不能完全把产品蒸馏出来,造成蒸馏损失。同时如果在高温条件下反复蒸馏,虽然收率能够有一定的提高,但是产品的颜色明显变黄,质量变差。因此,研究开发1-丙基磷酸环酐的高效合成工艺,具有很大的经济和社会效益。在综合文献报道方法的基础上,我们设计了以二甲基丙基磷酸酯2为起始原料合成1-丙基磷酸环酐1的新工艺,其主要特点为:(1)采用二甲基丙基磷酸酯2与醋酸酐在一定的溶剂条件下一步缩合反应来制备1-丙基磷酸环酐1,避免了传统工艺中的由于无溶剂反应带来的收率低、产品外观差、蒸馏温度高,能耗大的难题;(2)通过溶剂的引入,取消了强酸性的催化剂,减少了蒸馏残渣,节约了成本[1]。具体合成路线见下图。

图1 丙基磷酸环酐的合成反应式

实验操作:

在带有机械搅拌、温度计的500 mL三口烧瓶中,分别加入200 mL溶剂,二甲基丙基磷酸酯2,搅拌下升温至65℃,开始滴加醋酸酐,在2 h内滴加完毕,控制滴加温度在65-75℃。滴毕升温至125℃ 反应4 h。然后常压蒸馏低沸物,当馏出液明显减少时,改为负压精馏。收集238-242℃的馏分。得无色黏稠状1-丙基磷酸环酐1,收率92.3%,纯度98.1%。

结果与讨论

产品的表征

得到的产品经与市售商业化1-丙基磷酸环酐气相色谱法对比确认。

合成1-丙基磷酸环酐l的优化条件

经过反复的实验验证,1-丙基磷酸环酐1的溶剂法合成工艺主要是溶剂的影响。具体表现在溶剂的极性和溶剂的沸点对反应底物的溶解性能以及对反应温度和精馏的影响。本实验中采用二甲基丙基磷酸酯和醋酸酐的缩合反应,我们发现溶剂无论在反应前后的分散性上和反应中期的温度控制上均起到了很大的作用。由于反应底物和产物均有一定的极性,因此可以预见,极性溶剂对于促进反应底物和产物的溶解,降低体系黏稠度,对反应转化率和精馏收率都是有好处的。溶剂的沸点直接决定了精馏的收率,沸点太低,在产品馏出之前,溶剂已经馏出,无法起到均相精馏的作用。同时反应溶剂的稳定性,尤其是高温稳定性尤其重要,否则会引入新的分解杂质,影响最终产品的纯度。因此,本实验中重点考察了高沸点极性溶剂的方案。1-丙基磷酸环酐1的收率随着添加的溶剂的沸点增高而增大,但是常规的有机溶剂的高温稳定性均存在一定的问题,其中离子液体型溶剂1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的结果,达到了92%。

结论

以二甲基丙基磷酸酯为起始原料,经与醋酸酐在溶剂下缩合,高收率地制得了1-丙基磷酸环酐,收率达到90%。该过程条件温和、操作简便、后处理简单,得到的产品含量达到98%,避免了传统无溶剂反应工艺收率低、产品颜色发黄的缺陷。初步筛选出了合适的离子液体型溶剂1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,具有工业化应用前景。

参考文献

[1] WO2005/14604 A2, 2005

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