2,5-二氟-3-甲基苯腈的制备

背景及概述

二卤代苯腈是一种重要的有机中间体，主要用于制备医药和农药，在染料、工程塑料和感光材料的制造过程中有着广泛的应用。二卤代腈类化合物特别是二氯代腈和二氟代腈类化合物目前得到了非常大的发展，已开发出20多个品种。该类产品具有选择性高，使用剂量低，另外由该类化合物为中间体合成的农药对人类、昆虫天敌及环境安全无毒害作用等特点，因此被誉为21世纪的农药重要中间体之一的2,5-二氟-3-甲基苯腈具有广阔的应用前景。2,5-二氟-3-甲苯甲腈英文名称：2,5-Difluoro-3-methylbenzonitrile，CAS号：1003712-20-6，分子式：C8H5F2N，分子量：153.129。

制备

传统合成二卤代苯腈的方法有光卤代法、氨氧化法、相转移催化合成法或羧酸与尿素反应等。这些方法存在着反应路线长、污染大等缺点，收率低。以取代甲苯为原料经侧链氯化、水解生成氟代苯甲醛、再成肟，然后肟再与羟胺反应脱水得取代苯腈，该路线虽然步骤较多，但每一步收率均较高，而且产品易分离纯化，是一条可行的路线。以取代苯甲酸为原料，将羧基与尿素在高温下脱水变成氰基，由于反应需要高温，对反应体系要求高，同时高温易产生副反应，所以这个反应的产率不是很理想。以溴代氟苯为原料，将溴原子转化为氰基，用氰化亚铜作为氰化试剂溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入少量相转移催化剂并滴加溴代氟苯，回流反应结束后，常压蒸馏出产品，并且蒸馏出的N,N-二甲基甲酰胺还可以精制回收。但是此方法在反应过程中需不断取样进行分析，如果想得到高纯度的产品，必须还要进行精馏。本文以2,5-二氟-3-甲基苯甲醛和盐酸羟胺为原料，探索了经醛肟化、脱水2步反应合成2,5-二氟-3-甲基苯腈的工艺条件[1]。其合成路线图如下图：

图1 2,5-二氟-3-甲基苯腈合成路线图

实验操作：

方法一、

在装有温度计、冷凝管和电搅拌的三口烧瓶中加入一定物质的量比的2,5-二氟-3-甲基苯甲醛与盐酸羟胺，加热保持70~75℃，反应30min，然后慢慢滴加20(质量分数)的碳酸钠水溶液搅拌，有气泡产生(可用石灰水检验)。待反应变缓，调节pH到8～9，停止滴加碳酸钠水溶液。继续搅拌，有淡红色沉淀出现，静置，直至淡红色逐渐变成乳白色。滤出沉淀物，用水洗涤2～3次，晾干，得乳白色固体粉末2,5-二氟-3-甲基苯甲醛肟，称重待用。将2,5-二氟-3-甲基苯甲醛肟与醋酸酐按一定物质的量的比加入到三口瓶中，加热至110～120℃，反应3h，反应液呈浅橘黄色液体，冷却降温，静置，有白色晶体出现。抽滤，得到晶体，用酒精溶解，热过滤除去不溶物，滤液用水萃取分离，得洁净的无色针状晶体，低温烘干，得2,5-二氟-3-甲基苯腈。

结果与讨论

醛肟化反应考察

通过对2,5-二氟-3-甲基苯甲醛与盐酸羟胺的醛肟化反应分析以及实验阶段的摸索，考虑反应温度、物料配比、反应时间等因素的影响，采用0.05mol 2,5-二氟-3-甲基苯甲醛参与反应，原料物质的量的比为1.0：1.1时，盐酸羟胺的量为0.55mol，反应温度为70~75℃，反应时间为30分钟，为反应条件。

脱水反应的考察

通过对2,5-二氟-3-甲基苯甲醛肟与酸酐的脱水反应分析以及实验阶段的摸索，考虑反应温度、物料配比、反应时间等因素的影响，即物料配比为(醛肟)：(酸酐)-1.0：1.4，反应温度为110～120℃，反应时间为3小时，为反应条件。

方法二、

2,5-二氟-3-甲基苯甲酰氯的合成

在装有电磁搅拌、回流装置的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入2,5-二氟-3-甲基苯甲酸、二氯甲烷、二氯亚砜，搅拌均匀后再滴加N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，60℃ 油浴反应3.5小时，TLC 监测反应完全后，得到2,5-二氟-3-甲基苯甲酰氯，在减压条件下将反应液中的溶剂二氯甲烷和残余的二氯亚砜蒸去后，将剩余物转移至 25 mL 恒压滴液漏斗中，与二氯甲烷混合均匀备用。

2,5-二氟-3-甲基苯甲酰胺的合成

在装有机械搅拌、 温度计、 恒压滴液漏斗的100 mL 三口烧瓶中， 加入25%的氨水和二氯甲烷，在冰盐浴条件下混合均匀后，达到 -13℃。缓慢滴加 2,5-二氟-3-甲基苯甲酰氯和二氯甲烷的混合溶液，保持温度在 10℃以下，15 min 滴加完毕。撤掉冰盐浴，在室温下反应 1.5小时后，TLC 监控反应至完全，在减压条件下蒸去多余的氨气。再用浓盐酸调节 pH 至 4 后，抽滤，烘干，得到粗产物，不经纯化，直接用于下步反应。

2,5-二氟-3-甲基苯甲腈的合成

在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的50 mL三口烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，在冰盐浴条件下冷却至-15℃ ，再缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，加入二氯乙烷。维持温度 -13℃以下，分批加入2,5-二氟-3-甲基苯甲酰胺，原料加完后缓慢升温至 85℃ ， 然后再搅拌 2 h ， TLC 监测反应至完全。 蒸馏回收溶剂二氯乙烷并除掉残余的二氯亚砜后， 加入饱和食盐水，再用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后得粗品，用乙腈重结晶后得2,5-二氟-3-甲基苯甲腈。

参考文献

[1]卢业丽，等相转移催化法合成2，6-二氟苯甲腈[J]农药，1998，37(7)：14-15．