1-(乙氧基羰甲基)哌嗪的制备

背景及概述^[1]

1-(乙氧基羰甲基)哌嗪是一种医药中间体，可由1-哌嗪羧酸苄酯与溴乙酸乙酯反应得到4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯，然后脱去苄基保护得到1-(乙氧基羰甲基)哌嗪。

制备^[1-2]

报道一、

步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将1-哌嗪羧酸苄酯(3.12g，14.2mmol)溶解在47mL THF中。向其中依次添加溴乙酸乙酯(1.73mL，15.6mmol)和TEA(5.92mL，42.5mmol)，并在回流下搅拌混合物90分钟。将反应 溶液冷却至室温。过滤固体，并向其中添加水。将用EtOAc萃取的有机层用MgSO4干燥，以获 得标题化合物(4.3g，99％)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(5H，m)，5.13(2H，s)，4.19(2H，q)，3.56(4H，m)，3.22(2H，s)， 2.55(4H，m)，1.27(3H，t)

步骤B：1-(乙氧基羰甲基)哌嗪

将步骤A中获得的4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.30g， 14.0mmol)溶解在70mL MeOH中。向其中添加0.43g 10重量％Pd/C，并在氢气气氛下搅拌混 合物24小时。通过硅藻土过滤固体，以获得1-(乙氧基羰甲基)哌嗪(2.40g，99％)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.19(2H，q)，3.20(2H，s)，2.94(4H，m)，2.57(4H，m)，1.28(3H，t)

报道二、

步骤A：4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.62g，14mmol)、碳酸铯(5g，15mmol)和溴乙酸 乙酯(1.56ml，14mmol)在室温下搅拌1小时。将该混合物在水(200ml)和乙 醚(2×100ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到 黄色油状物，将其结晶，得到淡黄色固体形式的4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(2.6g)。

1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.49(4H，t，J ＝5Hz)，3.20(2H，s)，3.44(4H，t，J＝4.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)。

步骤B：1-(乙氧基羰甲基)哌嗪

将4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在90％三氟乙酸(5ml)中的溶 液搅拌3小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并浓缩。将残余物用 乙酸乙酯(30ml)研磨并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物形式的1-(乙氧基羰甲基)哌嗪(约1.5g)。

1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(4H，t，J＝4.1Hz)， 2.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.13(2H，s)，3.45(1H，br s)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201580070444.5 作为GPR120激动剂的联芳基衍生物

[2] [中国发明] CN200380108919.2 吡唑化合物