3-甲基-1H-吲唑-5-胺的制备

背景及概述

含有吲唑环结构的活性药物分子，作为潜在的蛋白激酶抑制剂，在诸如癌症、心血管疾病、心脏疾病、免疫缺陷、青光眼、糖尿病、炎症等治疗领域具有重要的应用前景。3-甲基-5-氨基-1H-吲唑中文别名：3-甲基-1H-吲唑-5-胺，英文名称：5-Amino-3-methyl-1H-indazole，CAS号：90764-90-2，分子式：C8H9N3，分子量：147.177，密度：1.295g/cm3，沸点：209.7ºCat760mmHg。3-甲基-1H-吲唑-5-胺是一种重要的医药中间体，用于构建活性药物分子母核，在小分子化学药物的合成、筛选等领域具有广阔的应用前景。

制备

以2-氨基-5-硝基甲苯为原料，经关环、甲基化、还原反应得到3-甲基-1H-吲唑-5-胺[1]。制备反应式如下图：

图1 3-甲基-1H-吲唑-5-胺制备反应式

实验操作：

将55g 2-氨基-5-硝基甲苯溶于2.5L冰乙酸，冷却，加入25g亚硝酸钠和60ml水配成的溶液，反应温度不超过25℃。将生成的黄色沉淀滤除，反应液放置3d后进行减压浓缩，剩余物用200ml水搅糊状，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，用甲醇重结晶，得42-47g 5-硝基吲唑，收率72%-80%。

在三口反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液，5-硝基吲唑，搅拌30分钟，0℃缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕，升温至室温反应。薄层色谱检测反应进度，反应完全后，加入乙酸乙酯，水洗3～4次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得产品5-硝基-3-甲基-1H-吲唑。

在2L单口瓶中加入5-硝基-3-甲基-1H-吲唑和甲醇，搅拌溶解后加入Pd／C(10ｇ，Pd∶C＝10∶1)，排除空气后通入氢气。室温搅拌4小时，反应完全。抽滤去除Pd／C，滤液蒸除溶剂后得固体粗品，溶于500ｍL乙酸乙酯中，用200ｍL水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液蒸除溶剂，残余物用正己烷打浆，干燥得目标化合物3-甲基-1H-吲唑-5-胺。

参考文献

[1] WO2007/88478A1,2007;