八倾吲嗪三醇的制备

发布日期:2022/4/28 9:04:36

背景及概述

1979年，Colegate首先从灰苦马豆中分离到的一种纯毒素并命名为苦马豆素，确定其分子式为C8H15O3N，化学名为(1S,2R,8R,8AR)-1,2,8-八氢吲哚啶三醇，英文名称：swainsonine，中文别名：D-苦马豆素；苦马豆素，CAS号：72741-87-8，分子量：173.210，外观与性状：冻干的粉末。近几十年来，随着对其研究的深入和扩展，人们发现苦马豆素可作为免疫调节剂、抗HIV及扩散抑制剂、抗病毒和细胞保护剂等药物使用，并初步证明苦马豆素对人体的恶性肿瘤具有一定的治疗作用，其作为一种崭新的抗癌药物，受到了极大的关注。由于物理提取法耗时长，效率低，提取物一般为混合物。因此，研究开发人工合成苦马豆素为各国科学家所热衷。

制备

自1984年人工合成了苦马豆素后，各国化学工作者积极研发人工合成苦马豆素。鉴于苦马豆素分子结构是双杂环，而且有4个手性构型，因此许多化学工作者设计合成路线都以不饱和吲哚里西啶环、二环内酰胺化合物、环烯胺化合物和吡喃酮作为合成苦马豆素的关键中间体。同时在合成苦马豆素过程中也应用烯烃复分解反应、双羟基化反应、不对称氧化反应和1，3-偶极环加成反应等重要的反应类型[1]。八倾吲嗪三醇的合成路线图如下：

图1八倾吲嗪三醇的合成路线图

路线1：以保护的D-赤铜酸内酯和二甲氧基-4-氨基丁醛为起始原料，先经分子间内酯与胺的反应，生成我们所期望的内酰胺，后选择性水解都得到醛，醛再在三氟化硼·乙醚作用下，与硫醇反应得到预先设计的化合物二硫缩醛,二硫缩醛再在低价钛作用下，实现分子内的还原偶联得到我们所期望的吲哚里西啶环化合物，再经硼氢化氧化反应，水解反应得到目标产物苦马豆素。

路线2：将我们预先合成的对氟苯硫酚-4-氨基丁醛与赤铜酸内酯反应，再在低价钛作用下还原偶联构建出苦马豆素的吡啶环，再在四氯化碳，三苯基膦，三乙胺作用下，使氨基以羟基发生分子内的缩合，得到吲哚里西啶环化合物，再经硼氢化氧化反应，水解反应得到目标产物苦马豆素。

实验操作：

内酰胺类化合物4a、4b的合成

保护的赤酮酸内酯与二甲氧基-4-氨基丁醛在四氢呋喃作溶剂室温条件下，反应24h,即可得到开环的目标化合物3a与3b，而且产率可达98%。

化合物4a与4b的合成我们做了大量探索：

(1)化合物3a与3b分别与对甲基苯磺酰氯在二氯甲烷作溶剂，三乙胺做碱，DMAP做催化剂条件下，室温下反应，未能得到我们所要的的目标化合物4a与4b，根据TLC跟踪检测结果表明，反应相对复杂，难以分离。

(2)化合物3a与3b分别与对甲基苯磺酰氯在四氢呋喃作溶剂，其他反应条件与（1）相同的条件下，TLC跟踪检测结果表明，仍无明显改善。

(3)化合物3a与3b分别与对甲基苯磺酰氯在三乙胺作溶剂，DMAP做催化剂条件下，室温下反应，未能得到我们所期望的目标化合物4a与4b，而且反应极为混乱，TLC跟踪检测，找不到明显的点。

(4)将上述(1),(2),(3)中的三乙胺分别换成吡啶，其余条件不变，反应结果没有得到表明，在此条件下仍未能的到我们所期望的化合物4a与4b。根据(1)，(2)，(3)，(4)反应条件下，TLC跟踪检测结果，我们猜想之所已反应复杂，可能是由于我们预期想要得到的化合物C不稳定所造成的，于是我们分别在上述条件下反应12h以后，加入了氢化钠，希望在氢化钠作用下，发生分子内的亲核取代，生成我们最终所要期望的化合物9a与9b，但是根据最终实验结果表明，加入氢化钠之后，反应体系复杂的情况并未得到改善。

(5)我们有尝试在氢化钠作用下，四氢呋喃做溶剂，化合物3a与3b分别与对甲基苯磺酰氯的反应(Scheme2.11)。先将化合物3a与3b分别溶于四氢呋喃中，再将3eq的氢化钠加入反应瓶，室温下反应10min以后将1.45eq的对甲基苯磺酰氯溶于四氢呋喃中滴加至反应瓶，后再加入2eq的氢化钠，反应1h就将化合物3a与3b全部转化成了我们所期望的目标产物4a与4b。反应机理可能是：氢化钠分别先于化合物3a与3b的羟基作用，使羟基中的氢离去，在于对甲基苯磺酰氯反应，生成强的离去基团OTS，再在氢化钠强碱作用下，发生分子内的亲核取代反应转化成目标化合物4a与4b。

内酰胺化合物4a、4b的水解合成醛类化合物5a、5b

内酰胺4a、4b的选择性水解，根据已报道的相关文献，在50%三氟乙酸：三氯甲烷=1：2条件下，可以选择性的将内酰胺化合物4a、4b的两个甲氧基水解成醛基，而不会使环己酮保护的那两个羟基水解。

实验结果表明：在水解反应过程中，反应温度和反应时间对环己酮保护的内酰胺化合物4a产率的影响极大，在冰水浴进行产率较高。环己酮保护的内酰胺化合物4a在冰水浴下反应1.5h,产率90%，反应时间再长或者室温下反应，则产率会明显下降，造成这种结果主要因温度过高，或者反应时间延长会使环己酮保护的双羟基也发生水解。苄基保护的内酰胺化合物4b的水解只需在滴加三氟乙酸的过程中保持冰水浴，待滴加结束，恢复室温，反应4h以后，才能彻底发生反应，且反应时间延长对其产率无明显影响，产率95%.

二硫缩醛酮类化合物6a、6b的合成

醛酮类化合物在甲苯作溶剂，三氟化硼做催化剂，乙酸作用下，能与硫醇类发生反应，形成硫缩醛酮类化合物。因此，我们希望把化合物5a、5b转化成二硫缩醛酮类化合物6a、6b，于是分别用对氟苯硫酚，苯硫酚，乙硫醇与化合物5a、5b反应。