异噁唑-3-羧酸的制备

发布日期:2022/4/28 9:03:26

背景及概述

异噁唑作为一种普遍存在杂环优势结构骨架，已经表现出广泛的药理学活性，如抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗病毒、杀螨等，因此吸引了众多药物化学工作者的广泛关注。异噁唑-3-羧酸英文名称：ethyl1,2-oxazole-3-carboxylate，中文别名：3-异恶唑羧酸乙酯；3-异噁唑甲酸乙酯，CAS号：3209-70-9，分子式：C6H7NO3，分子量，141.125，作为反应物用于制备2-氨基-3-(3-羧基-5-甲基-4-异恶唑)丙酸(ACPA)，ACPA对代谢受体具有活性，是mGlu2受体亚型的弱拮抗剂。

制备

传统合成异噁唑杂环的方法主要有：羟胺类化合物经Ｎ-氯代丁二酰亚胺（ＮＣＳ）氯代后，与炔烃进行［３＋２］环加成反应；腈类化合物经氧化后与端基炔烃进行１，３-偶极环加成反应。尽管以上方法为构建功能性异噁唑类化合物做出了较大贡献，但是存在着副产物多、收率较低等缺点，尤其不能直接适用于多酚羟基苯基取代的异噁唑的合成。本文以苯乙酮为起始物料，以氢化钠作为强碱与草酸二乙酯进行缩合得到烯醇型中间体，再与盐酸羟胺直接缩合即得3-异恶唑羧酸乙酯[1]。其合成反应式如下图：

图1 3-异恶唑羧酸乙酯合成反应式

实验操作：

２-羟基-４-氧代-２-丁烯酸乙酯的合成

于５０ｍl圆底烧瓶中，加入苯基乙酮，溶于１５ｍl无水甲苯中，形成均相溶液，冷却至０℃。向溶液中分批次加入氢化钠（含量为６０％），搅拌５ｍｉｎ后，逐滴加入草酸二乙酯。相应的混合液加热回流１１ｈ，反应完毕，冷却至室温，溶剂减压浓缩，加入１Ｎ的盐酸溶液酸化。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得淡黄色油状物２-羟基-４-氧代-２-丁烯酸乙酯。

3-异恶唑羧酸乙酯的合成

于５０ｍl圆底烧瓶中，加入２-羟基-４-氧代-２-丁烯酸乙酯，溶于１５ｍl乙醇中，随后加入盐酸羟胺。反应液加热回流４ｈ，冷却至室温，过滤，滤饼依次用乙醇、水、乙醇洗涤，得淡黄色油状物3-异恶唑羧酸乙酯。