洛那法尼的合成

背景及概述

洛那法尼是一种合成的具有抗肿瘤特性的三环羧基酰胺衍生物。因此，它主要用于癌症治疗。研究表明，对于早衰症患者，该药可降低中风和短暂性脑缺血发作的发生率，以及服用该药时头痛的发生率和频率。洛那法尼英文名称：Lonafarnib，化学式：4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，CAS号：193275-84-2，分子式：C27H31Br2ClN4O2，分子量：638.822。美国 FDA 于 2020 年 11 月 20 日批准 Eiger 生物制药公司的新药lonafarnib，（洛那法尼，CAS 登记号为 193275⁃84⁃2） 胶囊用于治疗 Hutchinson⁃Ｇilford 早老综合征和其他某些特定早老样核纤层蛋白病（progeroid laminopathies）。洛那法尼是一种口服法尼基转移酶（farnesyltransferase）抑制剂，可以降低早老素或早老素样蛋白在细胞中的积聚。洛那法尼最常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、感染、食欲下降和疲劳。禁止与强力型或者中等型CYP3A 抑制剂和诱导剂同时使用，也不可与咪达唑仑和降胆固醇类药物同时使用。

制备

1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸和取代苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶在酸性条件下发生亲电取代反应，后经酸性脱Boc保护基再与尿素反应制得降血脂药物洛那法尼[1]。4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反应式如下图：

图1 4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反应式

实验操作：

在常温条件下，向微量反应器中分别加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸、取代苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶、AuBr 3 、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、和乙腈，搅拌，用薄层色谱(TLC)监测至反应进行完全。反应完成后通过旋蒸出去溶剂，粗产物经柱色谱分离(洗脱剂为石油醚)提纯，室温真空干燥得到纯品4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺。

参考文献

[1] Journal of Organic Chemistry, , vol. 68, # 12 p. 4984 - 4987