3-氯-2,6-二氟苯甲酸的制备
发布日期:2022/4/28 9:02:06
背景及概述
3-氯-2,6-二氟苯甲酸是一种喹诺酮类以及吡唑类抗菌剂的药物中间体。3-氯-2,6-二氟苯甲酸英文名称:2,6-difluouo-3-chlorobenzoic acid,CAS号:225104-76-7,分子式:C7H3ClF2O2,分子量:192.547。目前,该化合物的合成方法主要有以下几种:采用2,4-二氟溴苯为原料,用正丁基锂、六氯-2-丙酮等经氯化和引入羧基而得;采用2,4-二氟苯甲酸为原料,与正丁基锂、TMEDA和六氯乙烷等试剂发生氯化反应得到产品;采用的是以间二氟苯为原料,先发生氯化反应得到2,6-二氟氯苯,然后与正丁基锂和干冰等试剂反应引入羧基得到产品,两步总收率约为67%。这三种合成方法均使用了烷基锂,其反应温度均控制在-75℃左右,因此反应条件比较苛刻,但不利于工业化大生产。
制备
针对上述情况,笔者设计出了一种合成方法:用2,4-二氟苯胺(2)为原料经重氮化氯代得2,4-二氟氯苯(3),用NBS进行溴代反应得3-氯-2,6-二氟溴苯(4),再经过格氏反应酸化后得到目标化合物3-氯-2,6-二氟苯甲酸(1)。此法与上述四种方法相比,采用了温和的反应条件,原料来源丰富,操作简便,较适合于工业化生产。
图1 3-氯-2,6-二氟苯甲酸的合成反应式
合成方法
2,4-二氟氯苯(3)的合成
在1000 mL的四口烧瓶中加入400 mL盐酸,搅拌下滴加129 g的2,4-二氟苯胺,自然升温到60℃左右,冷却至5℃以下,开始滴加由70 g亚硝酸钠溶于140 mL水中形成的溶液,控制滴加速度,使不产生大量红棕色二氧化氮气体为宜,滴加完毕后保温0.5 h,滤去少量固体杂质,低温保存备甩。在2000 mL的四口烧瓶中搅拌下加入54.5 g的氯化亚铜和300 mL盐酸。加毕升温滴加上述重氮液,控制反应温度为70~90℃,滴加完毕后,在80℃左右保温2.5 h。之后添加500 mL的水,用水蒸汽蒸馏蒸出粗品,无水硫酸镁干燥后分馏,收集120-135℃的馏份,得无色透明液体2,4-二氟氯苯。
3-氯-2,6-二氟溴苯(4)的合成
在干燥的500 mL的四口烧瓶中倒入100 mL浓硫酸,搅拌下加入29.7 g的2,4-二氟氯苯,在20℃以下分批加入35.6 g的NBS,到反应后期GC跟踪测样,控制副产二溴峰小于1%,此时主含量约96%左右。待原料峰为1%~2%时结束溴化反应。把混合物倒入冰-水混合物中,析出油层粗品,用3×50 mL的水洗涤。无水硫酸镁干燥后进行减压精馏,收集120~135℃/1 kPa的馏份,得无色油状物3-氯-2,6-二氟溴苯。
3-氯-2,4-二氟苯甲酸(1)的合成
在带干燥管的2000 mL的四口烧瓶中,搅拌下加入400 mL的THF、24.5 g的镁丝、2g的单质碘和11.5 g的3-氯-2,6-二氟溴苯,引发成功后在20~30℃时滴加由216.5 g的3-氯-2,6-二氟溴苯溶解在600mL的THF中形成的混合溶液,保温1 h后降温到-5℃以下通入CO2气体,此时剧烈放热,等一段时间放热平稳后,在室温下再通入约0.5h的CO2气体后结束反应。降温至10℃以下用10%(质量分数)的盐酸酸化至pH值<1。静置分取油层,水层用3×50 mL的甲苯萃取,合并油层,减压蒸除溶剂后得固体粗品。用5%(质量分数)的氢氧化钠水溶液溶解固体粗品,用3×50 mL的甲苯萃取该溶液去除有机杂质,水层用活性炭脱色,再用10%盐酸调节水层pH<l析出固体,抽滤、水洗、烘干,得白色固体成品3-氯-2,6-二氟苯甲酸。
结果与讨论
重氮化氯代反应正交实验的数据及处理结果
针对重氮盐的氯代反应可知:氯代反应的工艺条件为n(2,4-二氯苯胺):n(氯化亚铜)=1:0.55,氯代反应温度为70~90℃,氯代保温时间为2.5 h。在此条件下。
选择不同溴化试剂对3-氯-2,6-二氟溴苯粗品含量的影响
分别选用了溴素和NBS与2,4-二氟氯苯发生溴化反应,对比其反应结果。考虑到溴素易挥发,故溴素与底物2,4-二氟氯苯的投料摩尔比为1.1:1,而NBS与底物2,4-二氟氯苯的投料摩尔比为1:1。另外,使用溴素时的反应温度控制在30~40℃,使用NBS时的反应温度控制在20℃以下。还有,使用溴素时还投了少量的FeCl3。结果发现:采用溴素作为溴化试剂时GC谱图中发现有若干明显杂峰,反应结果很不理想;而采用NBS作为溴化试剂发生反应时4的粗品含量较高。
结论
本文采用2,4-二氟苯胺为原料,经Sandmeyer反应、溴化和格氏反应三步合成出了医药中间体3-氯-2,6-二氟苯甲酸,该方法具有反应条件温和、原料来源丰富、操作简便、较适合于工业化生产的特点,使用该法的总摩尔产率为28%,产品3-氯-2,6-二氟苯甲酸的含量达99.26%,并且其结构通过了MS和1 H NMR的验证。其中,Sandmeyer反应中的氯代一步的合理反应条件为:n(2,4-二氯苯胺):n(氯化亚铜)=1:0.55,氯代反应温度为70~90℃,氯代保温时间为2.5 h,在此条件下,2,4-二氟氯苯(3)粗品的含量>98%。另外,经过比对,认为采用NBS为溴化试剂在低于20℃的温度下发生溴化反应比较适合3-氯-2,6-二氟溴苯(4)的生成。3-氯-2,6-二氟苯甲酸是与一系列新药合成中相关的医药中间体,其应用前景将会越来越广阔。
参考文献
[1] Roger F A,Leslie Mc W,Lauren M G,et a1.US:2004 1 32 769[P],2004-07-08
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