(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐的制备

发布日期:2022/4/26 10:42:25

背景及概述

米格列奈(Mitiglinide) 由日本桔生(Kissei)制药公司研制，2004年首次于日本上市的一种新型治疗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药，是继瑞格列奈、那格列奈后的第三个美格列脲类药物；与瑞格列奈、那格列奈及传统磺酰脲类药物相比，起效快，作用持续时间短，疗效强；具有快速促胰岛素分泌的功能，餐前服用可迅速降低患者的餐后高血糖，并不会引起低血糖反应和β-细胞衰竭。顺式全氢异吲哚(I)为米格列奈合成的关键中间体，因此，对其合成工作得到了广泛的关注。目前国内虽有米格列奈的合成报道，但是未提及其中间体顺式全氢异吲哚的制备方法。而国外文献报道的顺式全氢异吲哚合成路线有相关报道。

制备

(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐的合成多先合成二氢异吲哚，再催化氢化还原苯环得到。作者在重复文献方法时发现，在二氢异吲哚的制备中存在着原料难得、条件苛刻和收率低等缺点。为此，采用直接以邻苯二甲酰亚胺为原料与KOH反应制成其钾盐，再与苄基溴反应得N-苄基邻苯二甲酰亚胺，用四氢铝锂还原化合物N-苄基邻苯二甲酰亚胺中羰基得到N-苄基二氢异吲哚，然后在Pd／C催化氢化下脱保护得二氢异吲哚，最后还原苯环制得(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐。所用方法原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高。或以顺式六氢邻苯二甲酸酐作为原料，与尿素反应，所得顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，再经氢化铝锂还原及水蒸气蒸馏，即得目标产物(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐。两步反应收率分别为71．9％和78．3％。此方法操作简便，易于工业化生产。(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐合成反应式如下图：

图1 (3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐合成反应式

实验操作：

N-苄基邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)的合成

将25.0 g邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)溶于600 ml乙醇中，加热回流至固体完全溶解，得邻苯二甲酰亚胺的乙醇热溶液。另将11.4 g KOH溶于11.2 ml 蒸馏水及33.75 ml乙醇中的溶液，冰浴冷却和不断搅拌下，将邻苯二甲酰亚胺的乙醇热溶液倾入特制的KOH溶液中，析出大量白色固体，过滤得31.0 g白色邻苯二甲酰亚胺钾晶体，收率98.6％。将31.0 g邻苯二甲酰亚胺钾溶于120ml DMF中，加入29.1 g苄基溴，120℃反应5小时，冰浴冷至5℃时，将反应液倾入200 ml蒸馏水中，剧烈搅拌下析出沉淀，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得36.9 g白色固体，即N-苄基邻苯二甲酰亚胺。

N-苄基二氢异吲哚(Ⅳ)的合成

向反应瓶加入21 g四氢铝锂和100 ml无水乙醚，回流温度下对置于沙氏提取器中的42.6 g N-苄基邻苯二甲酰亚胺进行溶解，氮气保护并避光反应，反应毕，加入硫酸钠。溶液破坏剩余的催化剂，过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压浓缩，得23.4 g浅红色油状液体，即N-苄基二氢异吲哚。

二氢异吲哚(V)的合成

向100 ml高压反应釜中加入5.0 g化合物N-苄基二氢异吲哚、1.5 g 5％Pd／C和50 ml 7.2％盐酸，通入氢气并维持其内压为4×103 kPa，160℃恒温搅拌至反应结束。过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，合并滤液。滤液用NaOH溶液中和，氯仿萃取，有机层用蒸馏水洗至水层呈中性，无水硫酸镁。干燥，减压浓缩，得1.6 g浅黄色油状液体二氢异吲哚。

顺式全氢异吲哚(I)的合成

向100ml高压反应釜中依次加入5.0 g二氢异吲哚、0.35g Adams氧化铂和50 ml冰乙酸，密封反应釜。通入氢气并维持压力103 kPa，70℃恒温搅拌6 h。反应液过滤，滤饼用乙酸洗涤，滤液减压蒸除大部分乙酸后，用氢氧化钠溶液调pH9，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗至水层呈中性，干燥后浓缩，得到褐色油状液体，减压蒸馏收集110℃～114℃／16 kPa馏分，得约4.5 g淡黄色油状液体(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐。因目标产物全氢异吲哚为无色油状液体，在空气中易氧化变质丽成淡黄色固体，故制得后宜充入氮气冷藏保存。又因其盐酸盐性质较为稳定，所以也可制成盐酸盐备用。

讨论

在制备N-苄基邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)时，文献后处理是将反应液冰浴冷却后倾入水中，乙醚萃取，浓缩后再用正己烷重结晶得产物。实验中作者直接将反应液倾入冰水中，过滤后干燥即得产品，反应收率由58％提高到91.7％，且简化了操作。另外，由于N-苄基二氢异吲哚(Ⅳ)见光遇氧易被氧化，故在合成时增加了氮气保护和避光措施，有效地控制了产物的变质。在二氢异吲哚(V)的合成中，原文献报道的收率较高，但重复文献[1]方法时，发现反应基本不进行，故考察了该步反应的压强和温度，确定反应条件为维持氢气压强为4×103 kPa，反应温度为160℃时收率较高。另外，我们对最后一步加压催化氢化的条件也作了相应调整，反应收率由72％提高到了90％。