间氟苯甲酸的制备

背景及概述^[1][2]

氟代苯甲酸是重要的精细化工中间体，在医药、农药、染料、液晶材料等合成方面有广泛应用。如在农药方面，可用于合成除草剂、杀虫剂、杀菌剂等;在医药方面，可用于合成抗菌药、心脑血管及神经系统、解热镇痛、抗肿瘤药物等，以其为母体合成的含氟农药、医药具有生理活性高、高效低毒(低副作用)的优点。以其为原料合成的新型含氟聚合物，具有热稳定性高，机械性能良好的特点，可以制造高强度高韧性的纤维和膜材料。

目前，国内外对氟代苯甲酸产品需求量很大，但能大量生产该类产品的厂家却较少，因此，寻找一种新的适合工业化生产的方法，便显得尤为迫切。

理化性质及结构^[1]

含氟芳香族化合物是目前增长较为迅速的精细化学品，广泛应用于医药、农药、染料等领域，具有广阔的，发展前景。与不含氟芳香族化合物相比，含氟芳香族化，合物不但具有更强的稳定性和生物活性，还具有较高的，脂溶性和疏水性，其在药物应用领域具有毒性低、用量，少、药效高、代谢能力强等特点。因此，含氟芳香族化，合物合成技术的开发和应用越来越受到国内外化学界的广泛关注。

间氟苯甲酸呈叶状结晶或白色粉末。熔点(℃)：122～124。间氟苯甲酸是一种合成农药、医药、染料以及其他，精细化学品的重要中间体，尤其用于合成氯雷他定、诺，那他定和安非他酮等药品，也可用于二苯醚类除草剂的，合成。

间氟苯甲酸

制备^[2]

间氟苯甲酸制备方法主要有芳氨重氮化(经典Balz-Schiemann反应)热分解法、卤素交换法和直接氟化法。工业上较早应用的重氮化法是以3-氨基苯甲酸为原料，经亚硝酸重氮化，再与氟硼酸反应生成不溶性的氟硼酸重氮盐，然后将该盐过滤、洗涤、干燥后加热分解得到相应含氟化合物。这种方法原料成本较高，步骤繁琐，且重氮盐加热分解时会产生有毒气体三氟化硼污染环境。

同时反应本身存在许多局限性。比如苯环上具有供电子基的芳胺(苯胺、对甲氧基苯胺、对甲苯胺)具有较高的收率，但当苯环上取代基为羧基、羟基、磺酸基时，会增加该氟硼酸重氮盐的水溶性，大大降低收率。

1. 改进Balz-Schiemann法

对Balz-Schiemann法进行改进，利用无水氟化氢代替氟硼酸，与亚硝酸钠发生重氮化反应。但由于氟化氢具有沸点较低、易挥发(19.54℃)以及毒性大、腐蚀性强、难于控制等缺点，一种以氟化氢为基质的络合液作为氟化氢的替代品不断发展起来。

实践证明，氟化氢吡啶络合液是一种优良的氟化剂，特点是该络合的氟化氢难挥发，且其重氮盐不需要分离可直接氟化，减少操作步骤。现在普遍将质量占30%的吡啶和70%的无水氟化氢组成的络合液称为Olah试剂(PPHF)。该络合液加热到50℃不会有任何损失，反应条件温和、后处理方便、成本低廉，且可以回收套用。

以间氨基苯甲酸为原料，氟化氢吡啶试剂作为反应溶剂和氟化试剂，经重氮化反应一锅法制备得到重要的精细化学品中间体间氟苯甲酸。

2.电化学法一步合成间氟苯甲酸

以氟代氯苯为原料,用电化学法分别合成了邻(间、对)氟苯甲酸,考察了电极材料、反应温度、电流及反应物浓度对反应的影响。在此反应中,金属镁起金属离子供应源的作用,生成羧酸的镁盐,经酸化得相应的羧酸。反应产率与电极材料有关,本文用金属镁作阳极,阴极采用镀锌不锈钢。溶剂采用非质子性溶剂,需添加少量支持电解质。

反应温度需10℃以下,恒电流电解,通电量为2.2F/mol。以镀锌不锈钢为阴极,镁为阳极,控制反应温度5℃左右,氟代氯苯初始浓度为0.50～0.70mol/L,邻、间、对氟苯甲酸产率分别为80%、75%、82%。现已完成电解槽容积为50mL的小试及15L的扩试,目前100L的中试正在进行中。采用消耗镁阳极法,电羧化合成了氟代苯甲酸,反应选择性好、产率高,反应条件温和易于控制,设备简单、操作简便,生产成本低,一套设备可根据不同需要生产不同产品,工业化生产易实施。

主要参考资料

[1]章凯丽, 杜晓华. 3-氟苯甲酸的合成工艺[J]. 农药, 2018(2):90-92.

[2]毛震, 于成广, 张金军,等. 电化学法一步合成邻、间、对氟苯甲酸[J]. 精细化工, 2007, 24(6):584-586.