3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的应用

背景及概述^[1][2]

3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐是合成阿伐那非的中间体侧链。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5( PDE-5) 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。其原研是是日本田边三菱制药，授权美国Vivus公司开发，2012年4月，阿伐那非在美国获准上市。阿伐那非相对于竞争产品起效更快，有明显优势。阿伐那非(Avanafil)的化学名为(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，本品具有与其他磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5 抑制剂)相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数勃起功能障碍患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能，而本品对PDE-5的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。

应用^[2]

3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐是合成阿伐那非的中间体侧链。其反应步骤如下：

1)化合物(II)的合成：将Merrifiled树脂放入反应器中，加入溶于溶剂的硫脲，加热搅拌反应，固体依次 用乙醇、二氧六环、戊烷洗涤，干燥，得硫脒树脂(II)。

所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或者几种混合溶剂。Merrifiled树脂：硫脲的摩尔比为1：(3～8)；Merrifiled树脂取代度为0.5～ 2.5mmol/g。反应温度为60～100℃。反应时间为6～24h。

2)化合物(III)的合成：将硫脒树脂(II)放入固相反应器中，加入DMF，室温下震荡。将碱性试剂慢慢地 加入反应器中，然后将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯溶于DMF中，慢慢加入到反应器中， 震荡过夜。反应结束后，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到 化合物(III)。可以使用的碱包括：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮、N- 甲基吗啉等有机碱。

硫脒树脂(II)：碱性试剂：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1：(1.5～4)： (3～8)。反应时间为6～24h。

3)化合物(IV)的合成：将卤代试剂冷却到10℃，加入到反应器中。将化合物(III)分批加入到反应器中， 保持温度不超过25℃，然后加热到65～80℃下反应，反应结束后，过滤掉多余的卤代 试剂，固体依次用冰水、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(IV)。可以使用的卤代试剂为三氯氧磷(POCl3)。化合物(III)：卤代试剂的摩尔比为1：(4～8)。反应时间为10～24h。

4)化合物(V)的合成：将化合物(IV)放入反应器中，加入DMF，室温下震荡。将3-氯-4-甲氧基苄胺盐 酸盐和三乙胺溶于DMF中，然后滴加到该反应器中。室温下震荡，固体依次用DMF、 二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(V)。化合物(IV)：3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐：三乙胺的摩尔比为1：(3～8)：(3.3～8.8)。 反应时间为0.5～3h。

5)化合物(VI)的合成：将化合物(V)加入到反应器中，加入DMF和10％的碱性水溶液的混合溶液，室温下反应10～12h，酸化，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷、石油醚洗涤，干燥，得到化合物(VI)。所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。

6)化合物(VII)的合成：将化合物(VI)、缩合试剂和化合物B加入到反应器中，加入DMF，室温下搅拌15min。将2-氨基甲基嘧啶盐酸盐和三乙胺溶于DMF中，慢慢加入到反应液中，室温下反应5～ 6h，过滤，固体依次用DMF、乙醇、二氯甲烷洗涤，干燥，得到化合物(VII)。所用缩合剂可以是：DCC、EDC.HCl、DIC、HATU、HBTU。化合物B可以为1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)。化合物(VI)：缩合试剂：化合物B：2-氨基甲基嘧啶盐酸盐：三乙胺的摩尔比为1： (3.3～8.8)：(3.3～8.8)：(3～8)：(3～8)。

7)化合物(VIII)的合成：将化合物(VII)放入反应器中，加入二氯甲烷，室温下震荡5min，慢慢加入氧化试剂，室温下反应，过滤，固体依次用饱和碳酸氢钠、乙醇、二氯甲烷、石油醚洗涤，干燥，得到化合物(VIII)。所述氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸、过氧化氢。化合物(VII)：氧化剂的摩尔比为1：(3～8)。反应时间为5～10h。

8)化合物(IX)的合成：将化合物(VIII)加入反应器中，加入DMF中，室温下震荡。将L-脯氨醇和三乙胺加入到该溶液中，室温下震荡过夜，过滤，滤液用10％柠檬酸溶液洗涤，乙酸乙酯萃取， 依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，柱层析得阿伐那非(IX)。化合物(VIII)：L-脯氨醇：三乙胺的摩尔比为1：(3～8)：(3.3～8.8)。 反应时间为5～10h。化合物I～化合物IX的合成反应式如下：

制备^[2-3]

方法1：一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4-甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为 1:1.02。:重结晶溶剂为乙酸乙酯。重结晶溶剂为1,2-二氯乙烷。反应温度为15-30℃。反应时间为3h。具体反应步骤如下：取适量4-甲氧基苄胺加入到反应容器中，加入适量醋酸，室温下滴加磺酰氯，滴加完室温下进行反应，反应后，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入适量乙酸乙酯重结晶，即得。

方法2：一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐同分异构体的分离方法及其检测方法，该分离方法包括在高效液相色谱仪中以十八烷基硅烷键合硅胶填料为固定相，以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相，采用高效液相色谱方法进行直接拆分，乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液中乙腈的体积比为10％～20％。通过本发明所示出的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐同分异构体的分离方法及检测方法，实现了对3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐同分异构体的高效且快速分离，从而提高了3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的纯度。

主要参考资料

[1] CN201810038763.3 一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法

[2] CN201310433585.1一种阿伐那非的固相制备方法

[3] CN201810556395.13-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐同分异构体的分离方法及检测方法