甲磺酸酚妥拉明的药理作用

背景及概述^[1][2]

甲磺酸酚妥拉明(Phentolamine Mesylate)又名甲磺酸苄胺唑啉，立其丁 (Regitine)，化学名称：3-〔〔(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基〕(4-甲苯基)氨基〕 苯酚甲磺酸盐，甲磺酸酚妥拉明为α-受体阻断药，通过阻断α-受体和间接激动β-受体，迅速使周围血管扩张，可显著降低外周血管阻力，增加周围血容量，改善微循环。甲磺酸酚妥拉明对心脏有兴奋作用，使心肌收缩力增加、心率加快、心输出量增加。临床主要用于治疗肺充血或肺水肿的急性心力衰竭、血管痉挛性疾病、手足发绀症、感性中毒性休克及嗜铬细胞瘤的诊断试验等，亦用于室性早搏，近年来用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡。目前文献报道的甲磺酸酚妥拉明的合成方法有多种，如用3-羟基-4-甲基二苯胺与盐酸氯甲基咪唑啉在二甲苯中缩合，得到盐酸酚妥拉明粗品，再用氯仿-乙醇混合溶媒精，得到酚妥拉明，在无水乙醇中成甲磺酸盐，浓缩后析结晶。但是由于二甲苯毒性较大，沸点较高，且盐酸酚妥拉明需要精制后再用于下一步反应，甲磺酸盐需要浓缩溶媒析结晶，工艺复杂，收率偏低。采用将酚妥拉明溶解在水中过硅胶层析柱，用氨水调pH值的方法，对人体刺激较大，工业化生产操作困难，不适大规模的工业化生产需要。

制剂与规格^[3]

片剂：25mg。注射剂：1ml：5mg；1ml：10mg。

①治血管痉挛性疾病：肌注或静注，每次5mg，每日1～2次。②抗休克：以0.3mg/min的剂量进行静滴。③室性早搏：开始2日，每次口服50mg，每日4次，如无效，则以后每2日将增加剂量至每次75mg，每日4次；如仍无效，可增至每日400mg(分4次服)，如再无效即应停用。不论何种剂量，一旦有效，则按该剂量继续服用7日。④诊断嗜铬细胞瘤：静注5mg，注后每30秒测血压1次，可连续测10分钟，如在2～4分钟内，血压降低35/25mmHg(4.67/3.33kPa)以上时为阳性结果。⑤心力衰竭：静脉滴注，每分钟0.17～0.4mg(溶于5%葡萄糖注射液中)。

药理作用^[3]

本品为α-肾上腺素受体阻滞剂，对α₁与α₂受体均有作用。拮抗血液循环中肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，使血管扩张而降低周围血管阻力；通过降低外周血管阻力，使心脏后负荷降低。左室舒张末压与肺动脉压下降，心排出量增加，可用于治疗心力衰竭；拮抗儿茶酚胺效应可用于诊治嗜铬细胞瘤。有血管舒张作用。

药物动力学^[3][4]　

口服吸收缓慢，生物利用度低，服后30分钟见作用。其作用持续3～6小时；肌注20分钟，血药浓度达峰，作用持续30～45分钟；静注，2分钟血药浓度达峰，作用持续15～30分钟。由肝代谢。

20分钟血药浓度达峰值，持续30～45分钟；静脉注射2分钟血药浓度达峰值，作用持续15～30分钟。静脉注射的半衰期（t1/2）约19分钟。静脉注射后, 一次给药量的13%以原形自尿排出。

用途^[3[4]

临床上用于血管痉挛性疾病，如雷诺病、手足发绀症、感染中毒性休克，以及嗜铬细胞瘤的诊断试验等。用于室性早搏亦有效。静脉滴注可用于急性左心衰竭。

不良反应^[3]

不良反应有直立性低血压、鼻塞、瘙痒、恶心、呕吐等。 

应用注意^[3]

1. 严重动脉硬化、心脏器质性损害、肾功能减退者禁用。

2. 禁与铁剂配伍。

3. 药物过量而发生低血压时，可静脉内滴注去甲肾上腺素，但不宜使用肾上腺素，以免血压进一步降低。

药物相互作用^[4]

1．与拟交感胺类药物合用，使后者的周围血管收缩作用抵消或减弱。苯巴比妥、格鲁米特等镇静催眠药，利血平、降压灵等降压药能加强本药品的降压作用。与强心苷合用时，可使其毒性反应增强

2．与胍乙啶合用，体位性低血压或心动过速的发生率高。

3．与二氮嗪合用，使二氮嗪抑制胰岛素释放的作用受抑制。

4. 应避免与铁剂合用。

5. 禁与硝酸甘油类药物合用。

制备^[41]

一种工艺操作简便，安全性高，耗能少，周期短，成本低，质量好，易于生产的甲磺酸酚妥拉明的合成方法：

步骤1：盐酸酚妥拉明的制备。将8g(0.04mol)3-羟基-4-甲基二苯胺，6.15g(0.04mol)盐酸氯甲基咪唑啉，64ml甲苯加入反应瓶，回流分水，于110℃回流反应15小时，降温至100℃，加入 48ml纯化水，48ml乙酸乙酯，升温，回流10分钟，降温后分层，水层降温至15-20 ℃析结晶24小时，过滤，用乙酸乙酯和丙酮淋洗，得盐酸酚妥拉明8.5g，性状：棕色固体，HPLC 99％，熔点244℃-249℃，收率66.93％。

步骤2：酚妥拉明的制备。将步骤1制备的8.5g(0.027mol)盐酸酚妥拉明，170ml纯化水加入反应瓶，升温至80℃全溶，用碳酸钠水溶液调pH＝8，加入0.7g活性炭，保温脱色20分钟，过滤，滤液降温至10℃，用NaOH水溶液调pH＝9.5，5℃保温析结晶4小时，过滤，用纯化水洗至中性，得酚妥拉明6.5g，性状：灰白色固体，HPLC 98％，熔点165℃-168℃，收率85.56％。

步骤3：甲磺酸酚妥拉明的制备。将步骤2中的6.5g(0.023mol)酚妥拉明，52ml异丙醇加入反应瓶，在50-60 ℃缓慢滴加甲磺酸调pH＝6，降温至10℃-15℃，保温析结晶4小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明粗品7.4g，性状：类白色固体，HPLC 98％，熔点176℃-180 ℃，收率85.24％。

步骤4：甲磺酸酚妥拉明的精制。将步骤3中的7.4g(0.020mol)甲磺酸酚妥拉明粗品，44ml乙醇加入反应瓶，升温至全溶，加入0.4g活性炭，保温脱色10分钟，过滤，加入88ml乙酸乙酯，降至10℃-15℃，保温析结晶4小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸酚妥拉明精品6.5g，性状：白色固体，HPLC 99％，熔点178℃-180℃，收率87.30％。

主要参考资料

[1]  CN200910067677.6 一种甲磺酸酚妥拉明的合成方法

[2] 酚妥拉明的临床应用进展

[3] 医师案头用药参考   

[4] 酚妥拉明说明书