Apremilast (PDE抑制剂)

背景^[1][2][3][4]

Apremilast，商品名Otezla等，是沙利度胺的类似物，是治疗某些类型的牛皮癣和银屑病关节炎的药物。它也可用于其他免疫系统相关的炎性疾病。该药物作为磷酸二酯酶4（PDE4）的选择性抑制剂起作用，并抑制人类风湿性滑膜细胞自发产生TNF-α。Apremilast甲磷酸二酯酶（PDE）磷酸二酯酶，其具有很大的临床意义。

包括磷脂酶 C和D，自分泌运动因子，鞘磷脂磷酸二酯酶，DNases，RNases和限制性内切核酸酶（这些都破坏DNA的磷酸二酯骨架或RNA），以及许多不太充分表征的小分子磷酸二酯酶。Apremilast甲磷酸二酯酶（PDE）包括一组的酶降解的磷酸二酯键在第二信使分子的cAMP和cGMP的。它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位、持续时间和幅度。因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。

Apremilast是PDE4的一种小分子抑制剂，一种分解环磷酸腺苷（cAMP）的酶。药效学机制：在炎性细胞中，PDE4是负责该反应的主要酶。由此导致的cAMP水平的增加下调许多促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNFα），白细胞介素17，白细胞介素23和许多其他因子的表达，并上调抗炎白细胞介素10。这些个体因素对于前列腺癌临床效果的重要性尚不清楚。

化学性质：Apremilast是邻苯二甲酰亚胺衍生物。它是白色至浅黄色，非吸湿性粉末，在宽pH范围内几乎不溶于水和缓冲溶液，但可溶于亲脂性溶剂，如丙酮，乙腈，丁酮，二氯甲烷和四氢呋喃。在体外，apremilast降低PDE4活性，导致免疫和非免疫细胞类型中环腺苷一磷酸（cAMP）浓度增加，部分抑制许多促炎细胞因子如TNF-α，IFN-γIL-的产生。 2，IL-12和IL-23 并提高抗炎细胞因子IL-10的产生。apremilast在TNF-α产生中的抑制效力与来那度胺相似。

Celgene报道了七种晶体形式 A，B，C，D，E，F和G，并认为晶型B是热力学最稳定的无水形式。然而，Utopharm报道了另一种比B晶型更具热力学稳定性的无水晶型II 药动学机制：Apremilast从肠道吸收（73％）并且与食物摄入无关，并且在2.5小时后达到峰值血浆浓度。血浆蛋白结合率为68％。

它在肝脏中代谢，主要通过酶CYP3A4，但在较小程度上通过CYP1A2和CYP2A6 代谢。主要代谢产物是O-甲基半乳糖葡糖苷酸。半衰期为6-9小时。该物质通过肾脏（58％）和粪便（39％）消除，主要以其代谢物的形式消除。尿液中只有3％的原始物质，粪便中只有7％。

临床作用^[5][6][7][8]

PDE抑制剂的药理作用，PDE抑制剂已被确定为肺动脉高压，冠心病，痴呆，抑郁症，哮喘，COPD，原生动物感染（包括疟疾）和精神分裂症等领域的新潜在治疗药物。

PDE在癫痫发作中也很重要。例如，PDE损害了腺苷的抗癫痫活性。此外，在戊四唑诱导的癫痫发作中使用PDE抑制剂（己酮可可碱）通过增加癫痫发作的时间潜伏期和减少体内癫痫发作持续时间来表明抗癫痫作用。

西洛他唑（Pletal）抑制PDE3。这种抑制作用使红细胞更能弯曲。这在诸如间歇性跛行的情况下是有用的，因为细胞可以更容易地通过收缩的静脉和动脉操纵。Zaprinast 在体外抑制无性血液阶段疟疾寄生虫（恶性疟原虫）的生长，ED50值为35μM，并抑制PfPDE1，一种恶性疟原虫cGMP特异性磷酸二酯酶，IC50值为3.8μM。

黄嘌呤如咖啡因和可可碱是cAMP-磷酸二酯酶抑制剂。然而，黄嘌呤对磷酸二酯酶的抑制作用仅在高于人们通常摄入的剂量时才会出现。西地那非是PDE V抑制剂，广泛用于治疗勃起功能障碍。

参考文献

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