Recombinant Rat LIF受体及其信号通路

背景^[1]

Recombinant Rat LIF是白细胞介素6家族的一员，由202个氢基酸的前体经过在N－末端去除22个氨基酸加工而成。LIF是从骨髓样白血病细胞系（M1）中克隆出的诱导分化和抑制増殖的物质。LIF具有以下功能：抑制胚胎干细胞的分化，刺激骨髓样DA1细胞的增殖，诱导肝细胞应答，使神经递质在神经元之间进行传递，抑制脂蛋白酶的活化。

利用X射线晶体学和核磁共振（NMR）技术已经描述了Recombinant Rat LIF的三维结构是紧凑的四螺旋束存在。ILF结构与其他白介素－6家族的细胞因子相似，是由4个螺旋体紧密连接组成的上-上－下－下的结构。个螺旋体（螺旋体A）从第44位的亮氨酸开始，螺旋体的N端部分和螺旋体3的C端部分通过两个二硫键共价结合在一起（半胱氨酸34－半氨酸156和半胱氨酸40．半胱氨酸153）。其N端部分对于受体结合是重要的。

Recombinant Rat LIF受体^[1]

Recombinant Rat LIF是一种多效的细胞因子，其功能性受体在许多不同的器官中被发现，这些器官包括肝、骨骼、子宫、肾和中央神经系统。定量研究表明，LIF的功能性受体存在于ES细胞表面、肝脏以及造血系统中的单核细胞巨细胞。

Recombinant Rat LIF和IL－6共享细胞因子受体gp130。除此之外，这两个细胞因子在化学计量学、组成成分、结构和热力学等方面有明显的不同之处。IL－6与其受体组成的受体复合物是一个六聚物，但是LIF与其受体组成的受体复合物是一个三聚体，是由Recombinant Rat LIF结合一个分子的gp130和一个二级受体LIFR组成的。LIFR与gp130结构相似， LIFRβ通过其细胞内结构域结合JAK，因此信号转导通过反式激活gp130结合的JAK和LIFβ结合的JAK进行，需要特别指出的是，LIF信号通路中不需要α链受体。

Recombinant Rat LIF与gp130和 LIFRβ的结合都具有高度亲和性。LIF与两个受体链（gp130和LFRβ）之间的相互作用是热驱动的。LIF与 LIFRβ的结合紧密程度是LIF与gp130结合紧密程度的80倍。体内的LIF高亲和性的结合受体，与两个膜结合受体链高亲和性的相互作用一致。

Recombinant Rat LIF信号通路^[1]

与大多数氨酸激酶（ Janus kinase，JAK）受体不同，LIFR的胞内结构域不具备任何酪氨酸激酶活性，gpl30和 LIFRβ联合构成了JAK家族的成员，这些激酶是以静止的状态存在的，并在Recombinant Rat LIF及其受体作用下迅速被激活，但是其中的分子机制仍不明确。JAK家族有4个成员（JAK1，JAK2，JAK3，TYK2）。过表达实验表明LIF可以结合4个成员中的3种（JAK1，JAK2，TYK2）。JAK1敲除后LIF信号通路被阻断，但是敲除JAK2或者TYK2则不会影响LIF信号通路。这表明JAK1是JAK家族中的优势成员。JAK1的活化是通过磷酸转移，JAK1分子的受体链通过特异酪氨酸的磷酸化活化另一条链。这个酪氨酸位于激酶结构域的“激活环”上，可以诱导构象改变，它移动到激的活性位点允许酶作用底物和 MG－ATP的停靠。

因此，Recombinant Rat LIF与其受体使JAK1具有催化能力，JAK1启动一连串的酪氨酸磷酸化，刺激三个不同的信号通路： JAK／STAT信号通路，MAP激酶信号通路和PI（3）激信号通路2（图1－3）。这些信号通路有助于细胞分化、存活和自我更新。LIF刺激后， JAK／STAT信号通路、MAP激酶信号通路和PI（3）激酶信号通路在数量和质量上的主要贡献就是细胞类型的特异性。

参考文献

[1]LIF基因在大鼠围着床期的表达、调控及LIF基因敲除大鼠研究.邓雪萍