胆汁酸的应用

背景及概述^[1][2]

随着我国经济的快速发展以及人民生活水平的提高，以肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等为特征的代谢综合征的发病率也显著升高，在过去的10 年中就已经达到了流行病学范畴。代谢综合征不仅影响人们的健康，而且也给社会和家庭带来巨大的经济负担，因此改善代谢型疾病的需求也就变得十分迫切。胆汁酸是在肝细胞合成的一种物质，是胆汁必不可少的成分，其有助于脂肪和脂溶性维生素的吸收，并且能够调节胆固醇的水平。

然而，最近的研究表明，胆汁酸除促进脂溶性食物消化外，还是重要的信号分子，通过直接或间接激活核受体法尼醇X 受体(FXR)和膜受体G 蛋白偶联胆汁酸受体5 (TGR5 )在葡萄糖和脂质代谢中发挥作用。胆汁酸通过调节某些基因影响脂肪、葡萄糖和能量代谢。此外，血浆胆汁酸的水平和总胆汁酸池的调节也能影响血糖、体质量和胰岛素敏感性。

胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化而来，在脂质的消化吸收以及胆固醇的稳态代谢中发挥重要作用。近来，研究者加深了对胆汁酸代谢途径和关键酶的认识和研究，还重新评价了两条胆汁酸代谢途径的相对重要性，同时对胆汁酸代谢相关疾病的发病机制也进行了深入的研究，并指导临床治疗。最近的研究显示胆汁酸可作为信号分子在机体的多种代谢过程中发挥重要的调节作用。

其介导的信号调节通路在生物体的能量代谢、葡萄糖代谢和肝脏的再生中亦发挥重要作用，对其通路的深入研究不仅可以深化对于代谢性疾病致病机制的了解及寻找新的治疗途径与靶点，而且有利于丰富肝脏生物学的研究内容，并为高胆固醇血症、胆固醇性胆囊结石病、高甘油三酯血症、胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向。

分类^[3]

正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸(freebileacid)，包括胆酸(cholicacid，CA)、脱氧胆酸(deoxycholicacid，DCA)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholicacid，CDCA)和少量的石胆酸(lithochalicacid，LCA)；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸(conjugatedbileacid)，主要包括甘氨胆酸(glycocholicacid)、甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholicacid)，牛磺胆酸(taurocholicacid)及牛磺鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholicacid)等。

一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，解离常数(PK)值降低，这种结合使胆汁酸盐更稳定，防止胆汁酸从胆道和小肠吸收，而是从末端回肠重吸收，在酸或Ca2 +存在时不易沉淀出来。从来源上分类可分为初级胆汁酸、次级胆汁酸和三级胆汁酸。

肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸(secondarybileacids)，包括脱氧胆酸、石胆酸和酮基石胆酸。三级胆汁酸(tertiarybileacids)则是重吸收次级胆汁酸在肝脏及肠道的代谢产物，包括磺基石胆酸和熊脱氧胆酸。

代谢^[2]

胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化而来，人胆汁中胆汁酸以结合型为主，胆汁酸分泌进入肝细胞间的毛细胆管，从远端流入近端胆道，过夜空腹后肝脏所分泌一半的胆汁酸进入胆囊，余下的进入小肠。进入小肠的胆汁酸95%被主动或被动重吸收进入门静脉血中，肝脏高效的从门静脉血中将胆汁酸摄取，新合成和从门静脉血中摄取的胆汁酸再次分泌进入胆道。这时，大多胆汁酸再次储存进入胆囊。

进餐后，胆囊逐渐排空，胆汁酸被排入肠腔，同样经历上述肠道重吸收、肝脏摄取和分泌过程。这种胆汁酸在肠道和肝脏之间的转运被称为胆汁酸的肠肝循环，这些循环的胆汁酸形成胆汁酸池。胆汁酸在胆囊切除者中同样有肠肝循环，推测胆汁酸池储存在过夜空腹的小肠腔内。未被重吸收的胆汁酸(主要为石胆酸)随粪便排出。健康人群中胆汁酸池的大小是相似的，空腹时血清胆汁酸水平较稳定，无明显波动，由于肝脏对胆汁酸的高效摄取使得系统循环中胆汁酸的含量很少，一般不超过10 mol/L。

进餐后，胆囊收缩，胆囊胆汁排入肠腔，胆汁酸肠肝循环增加，重吸收进入门静脉血中胆汁酸增加，超过肝脏摄取能力，胆汁酸进入系统循环增加，从而使血清中胆汁酸浓度增加。其中结合型鹅脱氧胆酸在60 min达峰，浓度为2.07 mol/L±0.30 mol/L，结合型胆酸在90 min达峰，浓度为1.50 mol/L± 0.24 mol/L。空腹时血清初级结合胆汁酸水平随月经周期波动而波动。胆酸和鹅脱氧胆酸在周期初期明显增加。因此在临床应用中，应该注意月经周期对血清胆汁酸尤其是初级胆汁酸的影响。

生理功能^[2]

胆汁酸有亲水和疏水两个侧面，具有较强的界面活性，能降低油水之间的界面张力，促进脂类乳化，同时能够扩大脂肪和脂肪酶之间的接触面积，加速脂类的消化吸收。胆汁酸还具有防止胆道结石生成的作用，如果胆汁酸及卵磷脂与胆固醇的比值降低，可使胆固醇过饱和而以结晶形式析出形成结石。

胆汁酸是胆汁中主要的渗透活性物质，具有利胆作用，能够增强胆汁分泌、排泄，在胆道和小肠中胆汁酸发挥抗微生物作用，防止胆道和肠道细菌过增长及肠道菌群移位。胆汁酸能够增强大肠的正向推动能力促进排便。另外，胆汁酸还是一种信号调节分子，在转录和转录后水平调节许多代谢过程。

生物合成 ^[2]

胆汁酸的原料为胆固醇，经过一系列的酶促反应，形成胆汁酸。胆汁酸有两种合成途径，经典途径是胆汁酸合成的主要途径，因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径，经典途径由胆固醇7α羟化酶(CYP7A1 )启动，CYP7A1是此反应的限速酶。经典途径首先通过一系列酶促反应将胆固醇从7α基羟化开始，然后通过12α羟化、27α羟化，断裂侧链，分别生成胆酸和鹅脱氧胆酸，然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸，随胆汁流入胆道在胆囊贮存。

胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径。因产生酸性胆固醇故也称酸性途径。该途径占人体总胆汁酸合成的18%。由甾醇27α羟化酶(CYP27A1)和甾醇12α羟化酶(CYP7B1)启动，最终生成鹅脱氧胆酸。目前酸性途径意义尚不清楚，有证据表明其在经典途径障碍时上调。胆汁酸合成的经典途径是在胆固醇完成羟化前不经酸化。替代途径是在合成早期就进行酸化。

胆汁酸合成的7α和27α羟化酶均为P450 酶系，两者底物在细胞内定位和组织分布不同。7α羟化酶位于内质网，27α羟化酶则位于线粒体。胆酸系三羟胆汁酸，其极化性和水溶性较高，利胆作用和表面活性作用强，其毒性比其他二羟或单羟胆汁酸(如CDCA、DCA和LCA)。

应用^[1]

1. 胆汁酸和脂质代谢

胆汁酸在脂质代谢中起重要的调节作用。胆汁酸不仅参与胆固醇的调节，而且在三酰甘油的代谢中也发挥着重要作用。有报道，胆固醇受体辅激活蛋白2 敲除小鼠存在胆盐输出泵功能缺陷，其会导致三酰甘油吸收不良。胆汁酸的合成速率与高脂血症患者血浆三酰甘油水平的升高相关。胆汁酸多价螯合剂可增加胆汁酸和三酰甘油的合成。

CDCA 治疗可以降低高脂血症患者血浆中三酰甘油水平。胆汁酸可通过不同的机制调节三酰甘油的代谢，包括胆汁酸介导的FXRα 的活化和TGR5 的调节作用。胆汁酸是FXR 的天然配体，其通过多种机制参与脂质的调节，包括对三酰甘油和脂蛋白的调节。有报道，高脂喂养的FXR 敲除小鼠，三酰甘油的水平明显高于对照组，给予FXR 激动剂后三酰甘油水平较对照组显著降低。

2. 胆汁酸与葡萄糖代谢

胆汁酸通过不同机制调节葡萄糖代谢。研究显示，2型糖尿病患者餐后血浆胆汁酸水平较血糖正常者明显升高。胰岛素能抑制胆汁酸合成的限速酶7α 羟化酶，从而减少胆汁酸的合成；而葡萄糖能刺激7α 羟化酶，从而增加胆汁酸的合成。研究发现，牛磺酸结合的熊脱氧胆酸能够改善肥胖者胰岛素的敏感性，而胆汁酸的螯合剂考来烯胺能降低2 型糖尿病患者血浆葡萄糖水平、减少尿糖的排泄、降低糖化血红蛋白水平。

考来维仑治疗12 周的2 型糖尿病患者，其糖化血红蛋白、血浆果糖胺、餐后血糖水平以及空腹血糖均显著降低。胆汁酸结合树脂还能刺激饮食诱导的大鼠胰高血糖素原、胰高血素样肽1 前体的表达，从而增加胰岛素分泌，降低血糖水平并改善岛素的敏感性。用CDCA 治疗人的肝瘤细胞，可使细胞的磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖6 磷酸酶及果糖1，6-双磷酸酶的表达下降。这三种酶是糖异生的关键酶，而且总的胆汁酸水平与餐后2 h 血糖的水平呈负相关。

这些都说明了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用可能是通过FXR介导的。小鼠胰腺的β 细胞存在FXR，而且胆汁酸能够刺激胰腺分泌胰岛素。

3. 胆汁酸与肥胖

胆汁酸与肥胖也存在联系。研究发现，高脂饮食导致的肥胖大鼠模型体内胆汁酸的水平明显降低，而给予小鼠胆汁酸后能够改善高脂饮食诱导的肥胖。临床研究也指出，虽然肥胖者游离型胆汁酸和结合胆汁酸的水平略低于表观正常的对照者，但是肥胖者甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的水平却高于对照者，说明肥胖会影响胆汁酸的组成。

还有证据显示，TGR5 参与了棕脂肪组织中能量代谢的调节，棕脂肪组织中TGR5 信号通路的活化，能够增加几种参与能量消耗的线粒体基因以及诱导2 型脱碘酶基因的表达，从而增加能量消耗，避免肥胖和胰岛素抵抗。减肥手术能增加胆汁酸到肠道的运输，如Roux-en-Y 胃旁路术术后患者肝脏脂质水平显著下降，并且改善了肝岛素的敏感性。啮齿类动物在袖状胃切除术术后第14 日其空腹和餐后胆汁酸水平增加。此外，Roux-en-Y 胃旁路术和垂直袖状切除术也能改变胆汁酸种类的分布。

主要参考资料

[1] 胆汁酸与代谢综合征的研究进展

[2] 胆汁酸的代谢、生理作用及其临床意义

[3] 胆汁酸代谢及相关进展