盐酸依匹斯汀的说明书

背景及概述^[1][2]

近年来，过敏性反应等变态型疾病的发病率不断增加，抗组胺药的市场需求也呈现逐年上升的趋势。抗组胺类药物的发展经历了代与第二代，以及第二代产品的改良过程。其在临床得到了广泛应用，临床用药也日渐成熟。在全球范围内，部分抗组胺药物面临着专利到期，已经作为通用名被大量生产。在抗组胺药更新换代的新形势下，急需加快对抗组胺类药物新品的开发，如对氯雷他定和地洛他定的学术推广，以及新型产品研制方面的比拉斯定和贝他斯定。

其产品结构也需要进一步调整和完善，这也导致了各国药物企业在治疗抗过敏性疾病的产品的生产和新产品上市方面的竞争更为激烈，这会进而加快抗组胺类药物市场前进的步伐。过敏性疾病发病率在近几年不断的上升导致了抗组胺类药物的用药量也逐渐增多抗组胺类药物的品种结构也逐渐完善。国内的 22个重点城市样本用药医院在2008 年中，进入药物学会统计中心系统的抗组胺类药物为 20 种以上，使用金额高达 2.47 亿元，比上一年同期提高了 21.23%。但分析国内抗组胺药物的市场，其在整体药物市场中仅占到 0.42%，相比国外仍有很大差距。

盐酸依匹斯汀药物由日本 Boehringer  Ingelheim 和 Sankyo 公司研发，于 1994 年以Alesion(爱理胜)为商品名在日本上市，是一种可以口服的第二代抗组胺药。1997 年相继在墨西哥、韩国和比利时上市。2000 年 6 月，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准德国勃林格殷格翰公司（Nippon Boehringer Ingelheim）的盐酸依匹斯汀进入中国药品市场。重庆凯林制药在 2004 年获准生产盐酸依匹斯汀，在其之后北京朗依制药公司也获准生产依匹斯汀。

规格^[3]

10mg

用法用量^[3]

（1）过敏性鼻炎：成人，口服本品一次10～20mg（1-2粒），一日一次。或按病情遵医嘱服用。
（2）荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、银屑病、支气管哮喘通常成人口服本品一次20mg（2粒），一日一次。或按年龄，症状遵医嘱服用。

应用^[2]

盐酸依匹斯汀适应症非常广泛，不仅适用于皮肤过敏类的皮肤生理过敏反应，同时对过敏性支气管哮喘以及过敏性鼻炎都有良好的治疗效果。依匹斯汀药品对 H1受体拥有高度选择性和特异亲和力，在多重机制的相互作用下，能迅速、彻底的消去过敏病状，并且没有嗜睡等不良情况，抗过敏作用相比于传统药物更为强大。

经过长期的临床试验和观察，依匹斯汀治疗效果显著，耐受性好，适应范围广，心脏毒性低以及和其他药物之间的相互作用少等显著特征，在医学界逐渐被接受并且在患者人群中的使用率也逐渐增高，成为平稳增长的抗组胺药物品种。在其他抗组胺药物增长缓慢甚至出现负增长的趋势下显得尤为突出。

药理作用 ^[3]

本品为组胺H₁受体拮抗剂。本品对组织胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺有抑制作用，并能抑制组胺、慢反应物质A（SRS-A）化学介质的释放。由于本品化学结构的特点，本品难以通过血脑屏障，对中枢神经系统的H₁受体拮抗作用弱。

毒理研究^[3]

重复给药：据文献报道，大鼠连续给药12个月，剂量为1、6和60mg/kg，大剂量组动物见血中甘油三酯含量减少。猴连续给药12个月，剂量为1、8及60mg/kg，大剂量组动物有流涎、呕吐、腹泻现象。

生殖毒性：据文献报道，大鼠妊娠前和妊娠初期给予依匹斯汀5、30、120 mg/kg/d，在120 mg/kg/d剂量下，动物都有摄食量的减少和体重增加的抑制，雄性动物睾丸重量相对增加，雌性动物出现发情期不规则及妊娠率明显降低，对母体毒性无影响剂量为30 mg/kg/d。各剂量组对胎仔无明显影响，对子代无影响剂量为120 mg/kg/d。

大鼠胎儿器官形成期给予依匹斯汀，剂量为5、35和200 mg/kg/d，大剂量组动物有5/23只动物死亡，死亡动物可见肺表面颜色改变及肺和心肌水肿，对胎仔无明显影响，本试验对母体毒性无影响剂量为5 mg/kg/d，对子代无影响剂量为200 mg/kg/d。

家兔胎儿器官形成期给予依匹斯汀，剂量为5、15和75 mg/kg/d，大剂量组可见母体动物流产和吸收胎，存活胎仔数明显减少，本试验对母体及子代无影响剂量为15 mg/kg/d。大鼠围产期和哺乳期给予依匹斯汀，剂量为5、30和120 mg/kg/d，120 mg/kg/d组母体动物摄食量减少，但对分娩、哺育未见明显影响，对子代的发育、形态分化、机能活动及繁殖能力未见明显影响，本试验对母体动物无影响剂量为30 mg/kg/d，对子代无影响剂量为120 mg/kg/d。

药代动力学^[3]

健康成人口服盐酸依匹斯汀20mg，1.9小时达血药峰值浓度，血浆浓度消除半衰期为9.2小时。健康成人口服给药吸收率约为40%，生物利用度约为39%；健康成人口服或静脉给药，尿或粪便提取物中的放射性均为原形物，代谢物的总量很少。健康成人口服给药尿中及粪便中排泄率分别为25.4%、70.4%。

不良反应^[3]

（1）过敏症：当出现皮疹或偶见荨麻疹、瘙痒、瘙痒性红斑时，应停止用药。
（2）精神神经系统：偶见困倦、倦怠感、头痛。
（3）消化系统：胃肠功能紊乱或消化不良。
（4）肝脏：可见AST、ALT升高，偶见ALP、总胆固醇升高和黄疸。
（5）肾脏：偶见蛋白尿出现。
（6）循环系统：心悸。
（7）呼吸系统：偶见呼吸困难、咳痰困难、鼻塞等。
（8） 血液：罕见白细胞数增多。

注意事项^[3]

（1）长期接受类固醇类药物治疗的患者在开始服用本品时，应适当减少类固醇类药物的服用量。
（2）大多数服用本品的患者可以驾驶或完成需精神集中的工作。但对于药物反应敏感的人群，建议服药后不进行驾驶或操纵精密机器。
（3）本品和支气管扩张剂、类固醇类药物等不同，不是快速减轻哮喘发作和症状的药物，所以在用于支气管哮喘的治疗时应对患者作出必要说明。
（4）置于儿童不易取到处。

药物相互作用^[3]

与合成抗菌药物等其它药物合用未见特殊情况

制备 ^[2]

方法1：以6-氯甲基吗吩烷啶为原料，首先与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代、钯碳加氢、水合肼肼解、溴化氰环合四步反应合成依匹斯汀。该方法步骤少，氨基的引入采用氨基保护试剂取代再脱保护基的方法。

方法2：氨基保护产物是盐酸依匹斯汀的重要中间体。以它为原料，先用金属硼氢化钠还原再在酸性或碱性条件下水解得到依匹斯汀。该工艺中脱保护基和碳氮双键的还原采用“一锅法”，无需将产品进行分离、纯化，可免去后处理带来

的消耗和污染，提高了产品收率，是一种环境友好的“一锅法”反应。但用硼氢化钠还原采用甲醇作溶剂，原料溶解度低，反应不完全，导致最终产品的收率和纯度低，仍需进一步的改进。

方法3：采用由 :6-氯甲基吗吩烷啶直接氨化再还原的方法引入氨基。该方法步骤少，但氨化产物化学性质不稳定，无法长时间存放，在后处理过程中难以分离，增加了操作难度，致使产品纯度不高。使用硼氢化钠还原碳氮双键，工业上可行，但通入氨气进行氨化在工业上无法定量，操作繁琐，限制了其工业化生产。

方法4：以 6-氯-11-H-二苯并[b,e]氮杂卓为原料，经取代、还原、环合、成盐制得，该工艺路线短，但氨基的引入用到剧毒物质氰化钠和价格昂贵的氢化铝锂，在生产上有一定的危险性，并且生产成本较高，不利于工业化生产。

方法5：以 6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓为原料，先在 DMSO 溶液中发生取代反应得到氰基，经与氢化铝锂还原为氨基，所得产品为黄色油状物，加入的富马酸析出固体即为其富酸盐，将富马酸盐游离后在乙醇中与溴化氰环合制得依匹斯汀，其粗品加甲醇悬浮，在乙醚溶液加盐酸成盐得盐酸依匹斯汀。该工艺相较于其他工艺的特殊之处在于采用富马酸进行精制，将其转化为富马酸盐，提高了产品的纯度，该方法适合放大规模化生产，值得实际应用。

方法6：以蒽醌为起始原料，首先与叠氮化钠发生插入反应制:得内酰胺中间体，接着在钯碳催化下通入氢气选择性还原，得到的中间体存在互变异构

体，其互变异构体可以看作烯醇结构。然后与三氯氧磷发生氯代反应，接着用氰化钠取代，并在氢化铝存在下将氰基还原为氨基，最后采用溴化氰咪唑成环得到依匹斯汀。

方法7：以 2-苄基苯胺为原料，首先与氯乙酰氯发生酰化反应，再在脱水剂三氯氧磷和多聚磷酸存在下酰胺脱水环合得到中间体 6-氯甲基吗吩烷啶；与邻苯二甲酰亚胺发生取代反应，再经钯碳加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。

主要参考资料

[1] 盐酸依匹斯汀治疗急性荨麻疹起效时间及安全性评价

[2] 盐酸依匹斯汀的合成工艺研究

[3] 盐酸依匹斯汀说明书