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枸酸芬那君的制备方法

发布日期:2019/1/14 16:33:33

背景及概述[1]

邻甲苯海拉明的柠檬酸盐又叫做枸橼酸奥芬那君,其化学名为 N,N-二甲基-2-[(2-甲基苯基)苯甲氧基]-,(±),2-羟基-1,2,3- 丙三羧酸。结构式为:

枸酸芬那君为乙醇胺的衍生物,具有一定的抗组胺效应,有局麻、镇吐和抗胆碱作用。(1)抗组胺作用,可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的受体,从而制止过敏反应;(2)对中枢神经活动的抑制引起镇静催眠作用;(3)加强镇咳药的作用;(4) 也有抗眩晕、抗震颤麻痹作用。邻甲苯海拉明的柠檬酸盐为强效抗胆碱药结构,因其疏水性较大,易进入中枢,属于中枢抗胆碱药,临床用于抗震颤麻痹,也可以结合其它药物治疗帕金森等症。

制备[1]

关于枸酸芬那君的制备,在专利US2567351中已有报道,根 据US2567351所提供的实例,实验可以安装下面的过程来进行:

(1) 在二甲苯中加入N,N-二甲基乙醇胺,氮气保护,保持在一定温度, 缓慢滴加2-甲基二苯基氯甲烷,搅拌反应。反应完全后冷却,反应器 底部有固体系出,取出上层清液,在真空条件下中除掉溶剂二甲苯,得到邻甲苯海拉明粗产品;

(2)将邻甲苯海拉明粗产品加入到草酸异 的丙醇溶液,生成邻甲苯海拉明草酸盐,过滤,真空干燥;

(3)用 KOH溶液处理邻甲苯海拉明草酸盐,得到邻甲苯海拉明,然后用无水乙醚萃取,水洗,干燥,抽干乙醚得到纯的邻甲苯海拉明。该实验过程比较繁琐,条件要求较高,而且合成邻甲苯海拉明的收率比较低,不适宜工业化生产。

CN200710031658.9克服现有邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法上存在的不足,提供一种操作简便且收率高的邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法。为了达到上述目的,本发明采用了以下步骤:

一种枸酸芬那君的合成方法,包括下列步骤:

(1)将N,N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲烷混合,搅拌,升温到反应温度进行反应,冷却,上层溶液用溶剂萃取,水洗后用干燥剂干燥,蒸干溶剂得到中间体邻甲苯海拉明;

(2)将柠檬酸溶于结晶溶剂中,缓慢加入中间体邻甲苯海拉明,搅拌反应0.5h~1h,析出白色晶体,洗涤溶剂洗涤,烘干得到邻甲苯海拉明柠檬酸盐。

与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:

1.本发明的合成方 法不使用有毒溶剂,减少了环境污染,降低了成本;

2.合成过程中的 中间体的提纯过程简单化,使操作工艺简化,实际生产更容易,增加了产品收率,减少了污染;

3.结晶成盐过程使用常用的溶剂,操作工艺简单,有利于工业化生产。

主要参考资料

[1] CN200710031658.9 一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法