枸酸芬那君的制备方法

背景及概述^[1]

邻甲苯海拉明的柠檬酸盐又叫做枸橼酸奥芬那君，其化学名为 N，N-二甲基-2-[(2-甲基苯基)苯甲氧基]-，(±)，2-羟基-1，2，3- 丙三羧酸。结构式为：

枸酸芬那君为乙醇胺的衍生物，具有一定的抗组胺效应，有局麻、镇吐和抗胆碱作用。(1)抗组胺作用，可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的受体，从而制止过敏反应；(2)对中枢神经活动的抑制引起镇静催眠作用；(3)加强镇咳药的作用；(4) 也有抗眩晕、抗震颤麻痹作用。邻甲苯海拉明的柠檬酸盐为强效抗胆碱药结构，因其疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹，也可以结合其它药物治疗帕金森等症。

制备^[1]

关于枸酸芬那君的制备，在专利US2567351中已有报道，根 据US2567351所提供的实例，实验可以安装下面的过程来进行：

(1) 在二甲苯中加入N，N-二甲基乙醇胺，氮气保护，保持在一定温度， 缓慢滴加2-甲基二苯基氯甲烷，搅拌反应。反应完全后冷却，反应器 底部有固体系出，取出上层清液，在真空条件下中除掉溶剂二甲苯，得到邻甲苯海拉明粗产品；

(2)将邻甲苯海拉明粗产品加入到草酸异 的丙醇溶液，生成邻甲苯海拉明草酸盐，过滤，真空干燥；

(3)用 KOH溶液处理邻甲苯海拉明草酸盐，得到邻甲苯海拉明，然后用无水乙醚萃取，水洗，干燥，抽干乙醚得到纯的邻甲苯海拉明。该实验过程比较繁琐，条件要求较高，而且合成邻甲苯海拉明的收率比较低，不适宜工业化生产。

CN200710031658.9克服现有邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法上存在的不足，提供一种操作简便且收率高的邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法。为了达到上述目的，本发明采用了以下步骤：

一种枸酸芬那君的合成方法，包括下列步骤：

(1)将N，N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲烷混合，搅拌，升温到反应温度进行反应，冷却，上层溶液用溶剂萃取，水洗后用干燥剂干燥，蒸干溶剂得到中间体邻甲苯海拉明；

(2)将柠檬酸溶于结晶溶剂中，缓慢加入中间体邻甲苯海拉明，搅拌反应0.5h～1h，析出白色晶体，洗涤溶剂洗涤，烘干得到邻甲苯海拉明柠檬酸盐。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明的合成方 法不使用有毒溶剂，减少了环境污染，降低了成本；

2.合成过程中的 中间体的提纯过程简单化，使操作工艺简化，实际生产更容易，增加了产品收率，减少了污染；

3.结晶成盐过程使用常用的溶剂，操作工艺简单，有利于工业化生产。

主要参考资料

[1] CN200710031658.9 一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法