5-溴氨基苯甲酸甲酯的制备及其在有机合成中的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述

5-溴氨基苯甲酸甲酯是一种酯类化合物，主要作为有机中间体，用于有机合成中。

制备^[1]

方法一

将302mg(2mmol)邻氨基苯甲酸甲酯、143mg(1.2mmol)溴化钾加入到50ml三颈烧瓶中，再加入AcOH：H₂O＝9:1的10ml溶剂，转移至恒温磁力搅拌水浴锅中，控制好温度为30℃ 搅拌反应1小时，在反应前15分钟内缓慢分批加入1.8g(1.8mmol)ZnAl-BrO₃--LDHs。反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，在二氯甲烷相中加入两药勺柱层析硅胶(200-300目)，并通过减压蒸馏出去二氯甲烷，在通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂)分离得到纯产物359mg。该物质为灰白色固体，产率78％。

表征数据：mp 73-74℃。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(d,J＝2Hz,1H),7.34(d,J＝9Hz,1H),6.58(d,J＝9Hz,1H),5.77(s,2H),3.89(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl3)δ:167.4,149.3,136.6,133.3,118.3,111.9,107.2,51.7.

HRMS(ESI,m/z):Calculated for C8H8BrNO2(M+H)⁺229.9811,found 229.9819.

方法二、2‑氨基‑5‑溴苯甲酸(80g，0.37mmol)溶解在甲醇(600mL)中，然后H₂SO₄(50mL) 的溶液缓慢地加入。反应混合物回流72h，然后浓缩。NaOH溶液加入以调节pH 至10‑11。混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，浓缩以提供为无色油状物的期望的化合物(65g，收率：76％)

应用^[3]

5-溴氨基苯甲酸甲酯可用于制备西替利司他。西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme 公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。CN201410556475.9报道了西替利司他的制备方法，采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯为起始原料，成本低，制备方便，易于工业化生产。步骤如下：

1：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯的制备

将4.9g三光气加入到50mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g）和三乙胺(13.8mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕0℃保持15min，升至室温搅拌反应2h。将5.26g十六醇加入至上述反应液中，室温反应2h。反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩旋干，残留物无水甲醇打浆洗涤，过滤，滤饼干燥至恒重。得到白色粉末固体9.1g，即为2- (十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；收率：85%。

2：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯的制备

氮气保护下，将10g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于1,4-二氧六环 (50mL)和水(5mL)中，加入11g无水碳酸钾，1.44g甲基硼酸，0.731g Pd(dppf)2Cl2，混合物于105℃反应3小时。反应完毕，冷却降温，过滤，滤液旋干，残留物无水甲醇洗涤，过滤，滤饼干燥，得灰色固体6.5g，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，收率75%。

3：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸的制备

将7g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氢呋喃和7mL水的混合液中，加入20.1g氢氧化锂，60℃反应3h。反应完毕，反应液浓缩，残留物加入70mL冰水中，6M 盐酸调pH为7，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体6.2g，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，收率92%。

4：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(西替利司他)的制备

将66g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于330mL吡啶中，冰浴下，缓慢滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完毕后，自然升至室温反应3h。反应完毕后，反应液倒入至700mL 冰水中，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体56g，即为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮（西替利司他），收率85%。