3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]-3-环丁烯-1,2-二酮的制备方法

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1]

3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]-3-环丁烯-1,2-二酮，又名2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-[5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-呋喃基]丙基]氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺，是一类1，2-取代的3，4-二氧-1-环丁烯化合物。其是一种有效的 CXCR1 和 CXCR2 的别构拮抗剂，仅可用于科研实验。

制备^[1]

2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基] 氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺一水合物(第4型)的制备：

向10.1g(2D1)(1.06当量)于30ml水和40ml 2-甲基四氢呋喃中的混悬液中，加入6.5ml 32％氢氧化钠溶液。将形成的水层用pH试纸测试。如果pH低于13，加入另外少量的苛性碱溶液。将有机层分离，水层用20ml 2-甲基四氢呋喃萃取。将合并的有机层与10.0g(1.0当量)(2C)混合，并将混悬液在70℃加热5小时，直到剩余的原材料少于1.0％。加入正丙醇(50ml)。通过部分真空蒸馏将反应混合物的体积减少到40ml(4X)，随后加入另外50ml正丙醇。再在部分真空下将溶液的体积减少到60ml。

将混合物用正丙醇稀释至90ml，装入0.3ml乙酸。然后过滤溶液。然后将滤液用140ml正丙醇稀释，并将溶液加热至70℃。加入水(125ml)，同时维持批温度在70℃以上。将溶液冷却至62℃，加入200mg化合物的籽晶。将混合物在62℃搅拌2小时，然后经约5小时冷却至20℃。然后将混悬液经30分钟加热至55℃，然后经4小时慢慢冷却至20℃。重复数次加热和冷却操作以生长所需粒子大小的晶体。在过滤前，最后将混悬液冷却至20℃。用80ml正丙醇和水(1∶1)的溶剂混合物洗涤湿滤饼。

在50℃干燥滤饼12小时或直到KF分析显示含水量低于4.7％，得到11.5g(85％)白色针状结晶，m.p.83℃。¹HNMR(DMSO-D6)δ，0.91(t，3H，J＝7.3)，1.84(m，1H)，1.94(m，1H)，2.25(s，3H)，2.92(S，6H)，5.13(m，1H)，6.01(d，1H，J＝3.1)，6.25(d，1H，J＝3.1)，6.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.3)，8.65(d，1H，J＝8.9)，9.29(br，1H)，9.99(br，1H)。13C NMR(DMSO-D6)：10.26，13.32，27.18，52.78，106.42，107.52，119.77，120.76，122.18，124.42，128.64，143.25，151.31，152.06，163.41，168.27，168.52，180.17，183.95，184.71。分析计算值C12H25N3O6(一水合物415.4)：C，60.71；H，6.07；N，10.11。实测值：C.60.65；H，5.93；N，9.91。图1表示式I化合物晶型IV的特征X射线粉末衍射图[垂直轴；强度CPS，计数(平方根))，水平轴：2θ(度)]。