2-氟苯乙酸在药物合成中的应用

背景及概述^[1][2]

2-氟苯乙酸中文别名邻氟苯乙酸，白色至灰白色有光泽的晶体或结晶。2-氟苯乙酸可用作医药化工合成中间体。如果吸入2-氟苯乙酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1][2][3]

2-氟苯乙酸可用作医药化工合成中间体，主要用于合成普拉格雷。普拉格雷（Prasugrel），化学名为2-乙酰氧基-5（α-环丙基羰基-2-氟苄基）4，5，6，7-四氢噻吩并[3、2-c]吡啶；是由日本制药三共公司和美国礼来公司联合开发的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂。于2009 年2 月和2009 年7 月分别获得欧盟委员会和FDA 准上市，商品名为Effient，适应症为心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12 受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。其制备方法如下：以邻氟苯乙酸（1）和环丙基甲酸甲酯为原料合成1-环丙基-2-氟苄基酮（2），然后再经溴化铜溴代得到1-环丙基羰基-2-氟苄溴（3），化合物3 再与5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2（4H）-酮盐酸盐（5）缩合后乙酰化得到普拉格雷（8），总收率为72.9%。

此外，还有研究以2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸、PCl3、NH(CH3OCH3)为原料，采用一锅法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，再与格氏试剂环丙基溴化镁直接作用，得到目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。解决了现有技术中亚磷酰胺不稳定、难制备的问题，大大简化了反应，缩短了反应周期；同时，所采用的各原料及试剂均价廉易得，成本低，产物单，后处理工艺简单，收率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

另外，还有研究由邻氟苯乙酸与格式试剂反应，然后和环丙基酸酯类反应，水解酸化脱羧，得环丙基-2-氟苄基酮；环丙基-2-氟苄基酮和卤化试剂反应得2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。具体步骤如下：首先用溴化物和镁制备格氏试剂，然后将格氏试剂滴加到邻氟苯乙酸，保温反应0.5h～3h后，将环丙基甲酯的溶液滴加到上述反应液中，继续保温反应。

检测反应至原料点，用饱和氯化铵溶液粹灭反应，乙酸乙酯提取，有机相用5％的碳酸氢钠溶液洗涤，过滤干燥，旋蒸除去溶剂，得到环丙基-2-氟苄基酮。将环丙基-2-氟苄基酮的溶液加热至回流，滴加卤化物的溶液。检测反应至原料点消失，趁热过滤，洗涤，合并滤液，旋蒸除去溶剂，得到2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮。在制备环丙基-2-氟苄基酮时，采用异丙基溴化镁作为格氏试剂，活性较高；同时将异丙基溴化镁缓慢滴加到邻氟苯乙酸中，缩短了反应时间，收率更高；使用溶剂为高沸点的三乙胺、吡啶和甲苯，提高了反应温度，缩短了反应时间。在制备2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮采用价格低廉的五氯化磷、溴化铜、三氯化铁等作为卤化试剂，降低了成本，且环境污染较小，且在此步中采用溶解性能较好的三氯甲烷等作为溶剂，使得后处理简单， 提高了收率。

主要参考资料

[1] 普拉格雷合成综述

[2] CN201210011462.4 一锅法制备普拉格雷中间体的方法

[3] CN201210488509.6 一种普拉格雷中间体2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法