阿瑞匹坦中间体的合成路线及其在药物制备中的应用

背景及概述^[1][4]

阿瑞匹坦（Aprepitant）的化学名为5-[[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是由美国默克公司研制的用于预防化疗中发生的急性和迟发性呕吐的止吐药。临床研究表明，在使用中、高度致吐的化疗药物时，辅助服用阿瑞匹坦可明显控制化疗引起的恶心、呕吐（CINV）症状。目前，阿瑞匹坦与地塞米松、昂丹司琼合列为高致吐化疗和延迟性CIN的标准临床治疗方案。阿瑞匹坦自上市以来其销售收入一直呈现稳步增长，美国默克公司2006年的全球年销售额为1.31亿美元，2009年为3.13亿美元，2010年则为3.78亿美元，预计其未来的市场空间将非常可观。巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究，阿瑞吡坦的合成难点是吗啉环C-2位，C-3位手性中心的构建。（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐是合成阿瑞匹坦的关键中间体之一。其化学式如下。

合成方法^[1][2][3]

合成路径1：

以（2S，3R）-3-（4-氟苯基）-4-（R）-1-苯乙基）吗啉-2-醇（化合物1）为起始原料，与氯乙腈反应得到羟基活化中间体2，在三氟化硼乙醚的作用下与3缩合得到中间体4，再通过Pd/C加氢脱保护得到目标产物（2R，3R）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐（化合物II）。具体路线如下图。在该条路线中，步反应中间体2稳定性差，放大过程中产品质量难以控制。另外，原料是经过手性催化剂还原制备得到，价格昂贵，难以满足工业化生产的要求。

合成路径2：

以消旋体4-苄基-3-（4-氟苯基）吗啉-2-醇（化合物5）为起始原料，与1-（1-溴乙基）-3，5-双（三氟甲基）苯基反应，制备得到中间体7，再经Pd/C加氢脱保护得中间体8，用乙腈打浆纯化，再通过L（-）-樟脑-10-磺酸拆分得到目标产物阿瑞匹坦中间体（化合物II）。该路线各中间体稳定性好，避免使用了价格昂贵的中间体，但路线后期中间体8包含4种可能异构体，该路线通过打浆和拆分等手段纯化得到目标异构体，纯化工序繁琐，拆分收率低，整条路线存在物料损失严重、异构体不易回收，原子经济性差等问题。

合成路径3：

以吗啉-2-醇衍生物（化合物1）与化合物11缩合，得到化合物12，再将化合物12脱除氮原子上的保护基，然后从反应体系中收集得到化合物13或其盐。反应路线如下图，其中X为离去基团（Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对苯甲磺酰氧基），Y为酸，R为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基或4-F-苄基。例如将（2S，3R）-3-（4-氟苯基）-4-（（R）-1-苯乙基）吗啉-2-醇13.8g、丙酮83g加入到反应器中，0℃下加入6.4g KOH，搅拌30min后，加入1-（1-溴乙基）-3，5-双（三氟甲基）苯基21.2g，反应加热至40℃反应2小时，将反应液蒸干，加入175ml水和175ml甲苯搅拌15min，分液，弃去水层，有机层水洗两遍，蒸干，加入甲醇稀释，将溶液转移至高压釜中，加入1.61g 10% Pd/C，加压0.5MPa进行氢化，50℃下反应5小时，过滤，将溶液蒸干，获得阿瑞匹坦中间体化合物13.1g，收率为65.5%。

应用领域^[4]

阿瑞匹坦中间体主要用来制备药物阿瑞匹坦，步骤如下：

（1）以（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐为原料制备出2R-[1R-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3S-（4-氟苯基）-4-（N-甲氧基-2-氨基乙腙基）-吗啉；

（2）利用2R-[1R-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3S-（4-氟苯基）-4-（N-甲氧羰基2-氨基乙腙基）-吗啉制备出阿瑞匹坦粗品；

（3）将阿瑞匹坦粗品精制得到阿瑞匹坦成品。

具体路线如下。

主要参考资料

[1] Mcnamara, James, M. Trans-glycosidation process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R, 3A)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl) ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine, WO0196319A1

[2] VANKAWALA, Pravinchandra Jayantilal, Preparation of aprepitant, WO2007044829 (A2)

[3] 张荣箭，许卫，朱犇，阿瑞匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法，CN 201310126203，申请日2013.04.12

[4] 朱玮，杨敏，侯述成，一种阿瑞匹坦高效制备工艺，CN 201710402988，申请日2017-06-01