21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1][2]

醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾体类药物非常重要的中间体。醋酸四烯物英文名称是：Tetraene Acetate，全称是：21-hydroxy-1，4，9(11)，16-pregnatetraene-3，20-dione-21-acetate。化学名称是：21-羟基-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。醋酸四烯物粗品中含有10％左右的杂质。醋酸四烯物的传统合成路线中，一般以17位乙酰基的甾体中间体为原料，经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基，这种方法采用的原料较昂贵，生产成本高。

目前有的生产厂家用甲醇重结晶的方法来精制醋酸四烯物，但是，甲醇毒性很大，而且甲醇精制方法溶剂用量很大，虽然精制后甲醇可以回收，但是，甲醇的挥发性很大，因此难免有较大量的甲醇流失，回收母液所剩下的残液较多，而且粘糊，精制过程给生产工人带来一定的身体危害，也给环境造成不良的影响。为了保障工人的身体健康，保护环境，提高产品质量，满足国内外客户的需求，需要筛选出一种经济可行而且比较环保的精制工艺方法，以获取高含量的醋酸四烯物。

应用^[1]

醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾体药物的重要中间体，市场需求量较大。

制备^[1,3,4]

方法1：一种曲安奈德系列产品中间体醋酸四烯物的精制工艺方法，筛选出重结晶溶剂，以醋酸四烯物粗品为原料，用体积百分含量10％～90％的乙醇水溶液加热回流，冷却，过滤，干燥，得醋酸四烯物干粗品，再在醋酸四烯物干粗品中加入乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶100～100∶1 (体积比)的混合溶剂加热进行全溶，再加入活性炭加热脱色30分钟，过滤除去活性炭，浓缩，冷却结晶，过滤，干燥，得醋酸四烯物精品。

上述过滤得到的乙醇水溶液母液，经过常压或者减压蒸馏可以回收乙醇水溶液，并且加以重复使用。乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂母液经过常压或者减压蒸馏可以回收乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，并且也加以重复使用。回收母液残液经过冷却结晶还可以回收部分的醋酸四烯物粗品。

方法2：以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(即化合物I)为原料，依次经炔化反应、酯化反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，其反应路线如下：

制备方法，包括以下步骤：

步：炔化反应制备化合物II。反应过程为：氩气保护下，氢氧化钾加入四氢呋喃中，通入乙炔，0～10℃滴加丙酮。滴毕，35～40℃反应2h。降温至-5℃，1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)溶于四氢呋喃中滴加至反应体系中，控温-5～5℃。滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭。加稀硫酸调节PH＝3～4。过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，合并滤液。减压蒸去四氢呋喃，加水水析，过滤，烘干得化合物II。

第二步：酯化反应制备化合物III。反应过程为：氩气保护下，化合物II加入二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶，三乙胺，醋酐，回流7h。TLC检测反应终点，反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇，室温搅拌30min。减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温。冰水水析。过滤，烘干得化合物III。

第三步：上溴脱溴反应制备化合物V。反应过程为：将化合物III加入溶剂中，加入水，加入催化剂，分批次加入溴代试剂，次控温0～40℃，TLC检测，反应完毕，得化合物IV的溶液。氩气保护下向上述化合物 IV的溶液中加入还原剂的水溶液，第二次控温10～50℃，反应1h。减压浓缩出溶剂，降温至0 ～5℃，搅拌1h。过滤，45℃干燥24h得化合物V。

第四步：置换消除反应制备醋酸四烯物VI反应过程为：氩气保护下，化合物V中加入溶剂中，加入冰醋酸，无水醋酸钾或无水醋酸钠，控温100～150℃反应5h。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯10V稀释反应液，降至常温，搅拌0.5h，过滤，5V乙酸乙酯洗涤滤饼，减压蒸去溶剂。10V冰水水析，过滤，60℃烘干得化合物VI的粗品。

方法3：一种醋酸四烯物的制备方法。所述醋酸四烯物为21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。该方法为：在惰性气体保护下，将原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，以下列反应式所示：

所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.005～0.1：1～2；优选的，原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.02：1.1。所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为甲醇所述有机溶剂的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯计为4～5L/mol。进一步，所述的反应温度选自0℃～60℃，优选为30℃。反应时间一般为3h～6h，优选为6h。