5-氨基-2-氯苯甲酸的应用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1][2]

5-氨基-2-氯苯甲酸中文别名2-氯-5-氨基苯甲酸，CAS号89-54-3，化学式C₇H₆ClNO₂。分子量171.58100。白色-类似结晶粉末，密度1.5，熔点184-188 °C(lit.)，沸点373.3ºC at 760 mmHg，闪点179.6ºC，折射率1.648。5-氨基-2-氯苯甲酸可用作医药化工合成中间体。

如果吸入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1][2]

5-氨基-2-氯苯甲酸可用作医药化工合成中间体。其应用举例如下：

1. 制备2-氯-5-碘苯甲酸。

2-氯-5-碘苯甲酸是合成达格列净、恩格列净等SGLT-2抑制剂的起始原料，现有生产方法操作复杂，生产成本高。新的合成方法采用邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经碘代、酯交换、重氮化氯代、水解等步骤得到产品。

有研究将2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶剂硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体；反应完毕后加入尿素除去未反应的亚硝酸钠，然后控温- 10℃～10℃下加入碘化钾水溶液，室温下搅拌反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、减压浓缩至干得到粗品，再经甲苯或异丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。

2. 制备氟丙嘧草酯。

氟丙嘧草酯（英文通用名butafenacil，商品名Inspire）是先正达公司开发的一种非选择性脲嘧啶类除草剂。它于2001年上市，主要用于葡萄园、棉花及非耕地防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草等，苗前和苗后除草用量均为75～150 g/hm2 。合成反应式如下：

具体步骤如下：

步骤1：中间体M-1的合成

向250 mL反应瓶中，依次加入5-氨基-2-氯苯甲酸10.08 g（50.00 mmol）、甲苯70 mL，室温搅拌5 min后逐滴加入氯化亚砜23.79 g（200 mmol），滴加完毕后，加热回流至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除甲苯和多余的氯化亚砜，降温冷却，得到黄色油状物，加入50 mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，密封。

步骤2：中间体M-2的合成

冰水浴下，向500 mL反应瓶中加入120 mL无水四氢呋喃，降温30 min后分批加入60%氢化钠2.00 g（50 mmol），搅拌10 min后逐滴加入2-羟基异丁酸烯丙酯5.77 g（40.00 mmol），滴加完毕后，室温搅拌4 h后停止反应。

步骤3：中间体M-3的合成

将上述M-1的四氢呋喃溶液逐滴加入到M-2溶液中，反应体系逐渐由白色变为黄色，滴加完毕后室温搅拌2h，TLC显示反应无原料剩余。将混合物倒入100 mL乙醇中，搅拌30 min后减压蒸除溶剂，向剩余物中加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱色谱提纯得到2.52 g黄色油状物M-3，质量分数86%，收率18%（以2-羟基异丁酸烯丙酯计）。黄色油状物直接用于下一步反应。

步骤4：中间体M-4的合成

500 mL反应瓶中加入3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯9.16 g（50.00 mmol）和 150 mL无水四氢呋喃，冰水浴下向上述溶液中分批加入氢化钠6.00 g （150 mmol）。保温反应1h后，逐滴加入N，N-二甲氨基甲酰氯，滴加完毕后加热回流1h，TLC显示无原料剩余。然后将混合物缓慢倒入乙醇中，室温搅拌 10 min后，减压脱溶，剩余物经柱色谱提纯得6.2 g红色油状物M-4，粗收率49%，直接用于下一步反应。

步骤5：中间体M-5的合成

向100 mL反应瓶中加入1.49 g（5.00 mmol） M-3、1.90 g（7.50 mmol）M-4和30 mL冰醋酸，加热回流4 h后TLC显示反应完全。减压蒸除乙酸后，将剩余物倒入20 mL水中，然后加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，经过柱色谱提纯得到1.21 g白色固体，质量分数98.5%，收率51.7%，熔点176～178℃。

步骤6：氟丙嘧草酯的合成

向100 mL反应瓶中加入1.21 g（2.63 mmol）M-5、20 mL DMF，室温搅拌5 min后加入碳酸钾0.44 g（3.15 mmol），继续室温搅拌10 min后加入碘甲烷0.50g（3.15 mmol），室温搅拌2 h后TLC显示反应完全。将混合物倒入40 mL水中，加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相。有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱色谱提纯得到 0.62g粗产品。用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，得到0.54 g白色固体，质量分数99.2%，收率43%，熔点 111～112℃。