N-甲基-4-溴苄胺的应用

背景及概述^[1]

N-甲基-4-溴苄胺CAS号699-03-6，化学式C₈H₁₁BrN。分子量201.0831。密度1.00 g/mL at 25 °C(lit.) ，沸点 218-219 °C(lit.) ，闪点>230 °F，折射率n20/D 1.5650(lit.) 。N-甲基-4-溴苄胺是一种重要的化工原料和药物中间体。如果吸入N-甲基-4-溴苄胺，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1]

N-甲基-4-溴苄胺是一种重要的化工原料和药物中间体，如可用于制备苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose)-polymerase，PARP]存在于哺乳动物细胞和大多数真核细胞中，是一类蛋白质翻译后的修饰酶。它可被断裂的DNA 链激活，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD＋)将ADP 核糖单元加成到DNA 或各种受体蛋白上，参与聚ADP 核糖基化过程。它与许多生理过程密切相关，包括染色体的稳定、DNA 损伤的识别和修复、基因的转录、细胞的凋亡和坏死。研究表明，抑制PARP 活性

不仅可以降低肿瘤细胞自我修复能力，从而增强放疗和化疗的敏感性，还可以选择性的杀死BRCA1 和BRCA2基因缺失或突变的癌细胞。近年来，PARP已成为开发新型抗肿瘤药物的一个重要靶点。苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂合成路线如下：

具体步骤如下：

1）2-溴-2-(2，2-二乙氧乙氧基)苯(2)的合成：将2-溴苯酚(1) (5.14 g，30 mmol)、DMF (45 mL)置于100 mL 三颈瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(11.82 g ，60 mmol)和K2CO3 (12.42 g，90 mmol)于三颈瓶中，加毕，升温至回流，反应4 h. 冷却至室温，将反应液浓缩，碱化，萃取，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝100∶1]分离得棕色油状物8.30 g，产率95.7%。

2）7-溴苯并呋喃(3)的合成：将2-溴-2-(2，2-二乙氧乙氧基)苯(2) (8.20 g，28mmol)和多聚磷酸(10 mL)置于100 mL 三颈瓶中，加入氯苯(60 mL)，升温至回流，反应4 h，冷却至室温，倾出上层，残渣用二氯甲烷(20 mL×3)洗涤，有机层合并，经碱化、浓缩，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1]得棕色油状物3.50 g，产率62.6%。

3）7-氰基苯并呋喃(4)的合成：将7-溴苯并呋喃(3) (3.50 g，17.7 mmol)和CuCN

(2.30 g，25.7 mmol)置于35 mL微波管中，加入N-甲基吡咯烷酮(15 mL)，将微波管放入微波辐射腔内，设定反应温度(180 ℃)、反应时间(2 h)后启动微波炉，加热至预设温度后开始自动计时. 反应结束后，抽滤，将滤液浓缩，经柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝40∶1]分离，得淡黄色固体1.64 g，产率47%。

4）7-氰基苯并呋喃-2-硼酸(5)的合成：将7-氰基苯并呋喃(4) (3.80 g，26.5 mmol)和THF(55 mL)置于100 mL 三颈瓶中，降温至－78 ℃，滴加1.6 mol/L n-BuLi/THF 溶液(25 mL，39.8 mmol)，并保持在－78 ℃反应2 h，加入B(OMe)3 (6.50 mL，53 mmol)，反应2 h，加入饱和NH4Cl (15 mL)，盐酸酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩，加石油醚得到固体2.50 g，产率： 50.36%。

5）2-[4-(甲氨基甲基)苯基]苯并呋喃-7-甲腈(6a)的合成：将7-氰基苯并呋喃-2-硼酸(5) (100 mg，0.53 mmol)和N-甲基-4-溴苄胺(106 mg，0.64 mmol)置于25 mL 三颈瓶中，随后加入Pd(PPh3)2Cl2 (19 mg，0.03 mmol)、Na2CO3 (112 mg，1.06mmol)、甲苯(10 mL)、乙醇(2 mL)和水(0.50 mL)，加热至82 ℃，反应4 h，用饱和NH4Cl调节pH 值至中性，分液，水层用乙酸乙酯萃取，有机相合并浓缩后，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1]分离，得到固体82 mg，产率59%。

6）2-[4-(甲氨基甲基)苯基]苯并呋喃-7-甲酰胺(7a)的合成：将2-[4-(甲氨基甲基)苯基]苯并呋喃-7-甲腈(6a) (92mg，0.35 mmol)和甲醇/水(16 mL/4 mL)置于100 mL 三颈瓶中，随后依次加入K2CO3 (266 mg，1.93 mmol)和30% H2O2 (0.67 mL)，室温反应5 min 后，反应液用饱和NH4Cl 调节pH 值至中性，分层，水层用乙酸乙酯萃取，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]，得到白色固体 47 mg，产率48%。

主要参考资料

[1]金秋, 辛敏行, 丛欣, 等. 苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂的设计, 合成及活性研究[D]. , 2013.