福莫特罗的说明书

背景及概述^[1][2]

β-肾上腺素受体激动剂是临床上常用的抗哮喘药物，支气管平滑肌细胞膜的 β 受体以β2亚型为主。尽管传统的 β2 受体激动剂沙丁胺醇和非诺特罗等的扩张支气管和抗炎症作用始动快，但其持续时间短，仅为 4~6 h，频繁应用时易产生耐药现象，或出现哮喘恶化现象。近几年首先在欧洲开始运用两种长效 β2 受体激动剂沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)，它们的抗哮喘作用持续时间可长达 12～ 24 h 或更长，对预防和治疗夜间性哮喘及运动所致哮喘效果甚佳。

1994 年，沙美特罗被列入美国用于临床，而福莫特罗则仍处于试验观察阶段。哮喘患者吸入沙美特罗或福莫特罗后 10~20 min，即可使秒呼气量(FEV1) 增高 15 %； 用沙美特罗常规治疗 3 个月后，可使患者的呼气流速(PEFR) 比沙丁胺醇治疗组增高 32~39 L·min。

福莫特罗(formoterol)是由日本山之内公司开发的一种新型 β2-肾上腺素能受体激动剂，1986年 3 月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。福莫特罗在临床上主要使用其富马酸盐水合物的一对构型为(R，R) 和(S，S)的外消旋体，它可由福莫特罗碱与富马酸成盐，再利用不同对映体之间溶解度的差异，于合适溶剂中析出。

规格^[3]

片剂：20 μg、40 μg。干糖浆：每包含20 μg。

用法用量^[3]

口服：成人，一日80～160 μg，分2次服。儿童：按体重一日 4 μg/kg，分2～3次服。吸入：成年人与老年人常规剂量为一日1～2次，每次4.5～9 μg。早晨和(或)晚间给药，晚间给药可预防晚间因症状发作 而导致的睡眠干扰。有些患者须提高剂量，一日1～2次，每次18 μg。应 避免每次达18 μg以上的剂量。目前尚未有儿童使用的经验。

应用^[4]

对支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病的呼吸困难有缓解作用。因其为长效制剂，主要用于维持治疗与预防发作，特别适用于夜间哮喘发作病人，并能有效地预防运动性哮喘发作。不适用于急性哮喘。

药理作用 ^[3]

本品为一新型长效选择性β₂受体激动剂，对支气管的松弛作用较沙丁胺醇强且持久。其作用机制可能是刺激肾上腺素β₂受体而使气管平滑肌细胞中的cAMP上升。吸入后约2分钟起效，2小时达高峰，作用持续12小时左右。本品尚有明显抗炎作用，明显抑制抗原诱发的嗜酸性粒细胞聚集、浸润，血管通透性增高以及速发性或迟发性哮喘反应，亦能抑制血小板活化因子诱发的嗜酸性粒细胞聚集 

药代动力学^[3]

口服吸收良好，服后30分钟起效，约4小时后达效应。吸入5分钟即起效，约2小时达高峰。本品吸入给药半衰期为1.7～2.3小时，口服给药时为8.5小时。本品经肝脏代谢，肾脏排泄。

不良反应^[3]

① 常见有头痛、心悸、震颤。偶见急躁、不安、失眠、肌肉痉挛、心动过速。罕见有皮疹、荨麻疹及支气管痉挛。震颤 和心悸可能出现，一般是一过性的，随着治疗的进行而减低。

② β受体阻剂(包括滴眼药)可能部分或完全抑制β₂受体激动剂。

③ β₂受体激动剂可能造成低血钾症。合用茶碱类药物、类固醇药物和利尿剂可能加强低血钾作用。

④ 常规使用本品可产生与其他β₂受体激动药类似的影响，

注意事项^[4]

1.对本品过敏者禁忌。

2.本品不宜用于治疗急性支气管痉挛。

3.慎用于心血管功能紊乱、糖尿病、肝功能不全、低钾血症、嗜铬细胞瘤、肾功能不全、甲状腺功能亢进症患者。

4.孕妇慎用。早产儿和新生儿的用药安全性尚未确定。

制备 ^[5]

由原料 1-(4-苄氧基-3-硝基苯基) -2-溴乙酮出发，总收率为 13.4 %。适于实验室制备和工业化生产。

步骤1：1- (4-苄氧基-3-硝基) 苯基环氧乙烷(2)的制备

在 250 mL 三颈瓶中加入 14 g (40 mmol) 1-(4-苄氧基-3-硝基苯基) -2-溴乙酮 (1)，150 mL95 %乙醇，搅拌制得悬浊液 .称取 4.32 g (80mmol) KBH4 配制成 30 mL 水溶液，滴入上述乙醇悬浊液中 .保持 25 ℃以下反应 6.5 h，在此过程中原料渐溶后产物析出 .抽滤，滤饼依次用 95 %乙醇、水各洗 2 次，干燥得 11 g 淡黄色粉末固体，收率：78.6 %，mp 88~89 ℃。

步骤2：1 -(4 -苄氧基-3 -硝基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇(3) 的制备

在 150 mL 三颈瓶中依次加入 6 g(17 m mol)化合物(2)、3.4 g(21 mmol) 1-对甲氧基苯基异丙胺、1.43 g (17 mmol) NaHCO3、60 m L DMF，搅拌，加热至 90 ℃反应 4 h，然后于 120 ℃反应 3 h。减压蒸除 DMF 后得粗品，氯仿重结晶，得黄色固体5.3 g，收率：71.6 %，mp 110~114 ℃ 。

步骤3：1 -(4 -苄氧基-3 -氨基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇(4) 的制备

在 150 m L 三颈瓶中加入 1.7 g(3.9 mmol)化合物(3)，40 mL 甲醇，加热溶解 .接近回流时，依次加入 4 mL 2 mol/L 盐酸，1.1 g(19.6 m mol)铁粉，搅拌回流 2.5 h。冷却，抽滤，滤饼弃去，滤液浓缩，20 %氢氧化钠水溶液调 pH 8~9，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄油状物，重结晶，得白色固体 0.9 g，收率：57 %，m p 77~79 ℃。

步骤4：1 -(4 -苄氧基-3 -氨基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(5) 的制备

0.9 g(2.2 mmol) 化合物(4)溶于 150 m L 无水乙醚中，冰水浴冷却，搅拌下通入氯化氢干燥气体，析出白色固体，继续通气 20 min，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得 1.0 g 白色粉末固体，收率：100 %，mp 72~74 ℃。

步骤5：2-苄氧基-5- 〔1-羟基-2 -〔 〔2- (对-甲氧基苯:基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕甲酰苯胺(6) 的制备

1.0 g(2.2 mmol) 化合物(5) 溶于 30 m L 乙腈中，加 入 0.24 g (5.2 mmol )甲 酸，0.94 g(4.8 mmol) DCC，室温搅拌 30 h，冰箱放置过夜 .抽滤，滤液浓缩，残液用 50 mL 5 % KOH 的甲醇溶液碱化 .蒸除甲醇，加入氯仿和水，搅拌 0.5 h分出氯仿层，水洗 2 次，干燥，浓缩得黄色油状物0.9 g，收率：93 %，直接用作下步反应。粗品经硅胶柱色谱，洗脱剂为氯仿-甲醇。 

步骤6：富马酸福莫特罗(7) 的合成

于高压釜中加入 2.5 g(5.8 mmol)化合物(6)、1 g 10 % Pd-C、250 mL 无水乙醇，密封，换气，室温下通入氢气。反应至吸氢完全，吸出反应液.滤除催化剂，减压下回收溶剂，残留物溶解在少量 95 %乙醇中，加入 0.34 g(2.9 m mol) 富马酸的异丙醇溶液，静置 .析出白色结晶0.63 g，收率：45 %，mp：138~140 ℃。

主要参考资料

[1] 长效抗哮喘药沙美特罗和福莫特罗的研究进展

[2] 富马酸福莫特罗

[3] 临床实用药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] β2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的合成工艺研究