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肉桂基氯的制备方法及其在有机合成中的应用

发布日期:2019/1/7 11:01:02

背景及概述[1][2]

肉桂基氯是一种常见的医药中间体,常被用来合成桂利嗪、盐酸氟桂利琴等钙拮抗剂类药物,同时也是一种香料。临床上常用于预防治疗偏头痛和医治由前庭功能引起的眩晕、耳鸣等疾患。

制备[1] [2]

目前文献报道中用于合成肉桂基氯的方法有以下几种:

(1)在硝酸的催化作用下苯乙烯、甲醛、氯化氢发生氯甲基化反应,收率为65%左右。

(2)在间苯二酚为溶剂下苯乙烯、三聚甲醛、氯化氢发生氯甲基化反应,收率62.1%。

 (3)以肉桂醇、氯化亚砜、吡啶为主要原料合成肉桂基氯,产率85.5%。

(4)以肉桂醇、氯化亚砜、三乙胺为主要原料合成肉桂基氯,产率87.9%。

(5)以肉桂醇、氯化亚砜、液氨为主要原料合成肉桂基氯,收率达90.5%。以上这些方法所需设备复杂,后处理过程繁琐,反应中需要加入大量的有机溶剂,成本高,环境污染严重,很不利于工业化生产。

一、CN201210569109.8提供一种成本低、操作简单、环保、收率高的工业制备肉桂基氯的方法。

为了实现上述发明目的,本发明所提供的肉桂基氯的工业制备方法,按照以下步骤进行:

(1)将氯化亚砜抽入反应釜中,开启冷冻盐水降温;

(2)滴加肉桂醇,滴加过程中温度控制在15℃以下,同时开启尾气吸收装置;

(3)滴加完毕后,关闭冷冻盐水进出口阀,继续搅拌反应;

(4)反应完毕,加入饱和Na2CO3或NaHCO3水溶液中和,静置分层,分离出下层粗品,粗品经中和洗涤后,减压精馏,收集1600pa下105~110℃的馏分,得浅黄色油状液体,即为肉桂基氯。

二、钱玲等提出了一种以肉桂醇、氯化亚砜、液氨为主要原料合成肉桂基氯的新工艺,该工艺避免使用三乙胺或吡啶,原料廉价,条件温和,得到高收率产物,提高了经济效益同时也有利于环境的保护。

在 1000 mL 的烧瓶中投入肉桂醇 128.5 mL、氯仿250 mL 的混合溶液,在磁力搅拌下冰水浴冷却至10 ℃以下,再开始滴加 68 mL(1. 2 mol)的氯化亚砜和通入液氨,整个滴加过程使用冰水浴保持在 25 ℃以下。滴加完毕后冰水浴下搅拌一定的时间,直到瓶壁上糊状物质全部消失为止。静置分去水层,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤 。将滤液在常压下回收溶剂 CHCl3 后减压精馏,收集1. 3 kPa 95~100 ℃馏分,可得无色透明液体肉桂基氯 138.2 g,mp 8~9℃,用气相色谱仪分析其含量为 99 . 2 %。

应用 [2]

一、合成盐酸奈替芬

肉桂基氯可用于合成萘替芬,萘替芬(Naftifm)是1974年Bemey等偶然发现的抗真菌药,其化学结构与已知的抗真菌药完全不同,属烯丙胺类化合物。由于本品具有广谱抗 真菌活性、新颖的结构特点和作用机理,很快引起了人们的重视,进行了更为广泛的深入研究,目前已形成了新的一类抗真菌药--烯丙胺类。CN01103142.5以三步合成盐酸萘替芬,第一步以萘为起始原料与多聚甲醛盐酸合成1-氯甲基萘粗品;第二步将1-氯甲基萘粗品与甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺;第三步再将N-甲基-1-萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬。

二、合成肉桂基哌嗪

肉桂基哌嗪是盐酸氟桂利嗪的合成中间体,盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂,能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。CN201610707905.1报道一种肉桂基哌嗪的合成方法,步骤如下:

(1)将溶媒投入到反应釜中,加入哌嗪,搅拌使哌嗪全部溶解,在20~25℃的条件下滴加 盐酸使反应液PH=2作为终点,反应1h后冷却到20℃,离心甩滤,得到哌嗪二盐酸盐,母液可 以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐;

(2)将溶媒投入反应釜中,边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪,在68~85℃的条件下反 应0.5~3小时;

(3)降温至45~55℃滴加肉桂基氯,滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时,然后 降温至10~35℃,离心分离,回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用,母液抽入蒸馏反应釜中;

(4)加热蒸馏母液回收溶媒,溶媒不再流出时加入纯化水,滴加碱液调节PH为9~12,加入氯仿萃取、干燥,蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。

主要参考资料

[1] CN201210569109.8 一种肉桂基氯的工业制备方法

[2] 钱玲,桂玉梅,李明达.肉桂基氯合成的新工艺[J].化学世界,2007(04):238-239.

[3] CN01103142.5 盐酸奈替芬合成新工艺

[4] CN201610707905.1 一种肉桂基哌嗪的合成方法