肉桂基氯的制备方法及其在有机合成中的应用

背景及概述^[1][2]

肉桂基氯是一种常见的医药中间体，常被用来合成桂利嗪、盐酸氟桂利琴等钙拮抗剂类药物，同时也是一种香料。临床上常用于预防治疗偏头痛和医治由前庭功能引起的眩晕、耳鸣等疾患。

制备^{[1] [2]}

目前文献报道中用于合成肉桂基氯的方法有以下几种：

（1）在硝酸的催化作用下苯乙烯、甲醛、氯化氢发生氯甲基化反应，收率为65%左右。

（2）在间苯二酚为溶剂下苯乙烯、三聚甲醛、氯化氢发生氯甲基化反应，收率62.1%。

 (3)以肉桂醇、氯化亚砜、吡啶为主要原料合成肉桂基氯，产率85.5%。

（4）以肉桂醇、氯化亚砜、三乙胺为主要原料合成肉桂基氯，产率87.9%。

（5）以肉桂醇、氯化亚砜、液氨为主要原料合成肉桂基氯，收率达90.5%。以上这些方法所需设备复杂，后处理过程繁琐，反应中需要加入大量的有机溶剂，成本高，环境污染严重，很不利于工业化生产。

一、CN201210569109.8提供一种成本低、操作简单、环保、收率高的工业制备肉桂基氯的方法。

为了实现上述发明目的，本发明所提供的肉桂基氯的工业制备方法，按照以下步骤进行：

（1）将氯化亚砜抽入反应釜中，开启冷冻盐水降温；

（2）滴加肉桂醇，滴加过程中温度控制在15℃以下，同时开启尾气吸收装置；

（3）滴加完毕后，关闭冷冻盐水进出口阀，继续搅拌反应；

（4）反应完毕，加入饱和Na₂CO₃或NaHCO₃水溶液中和，静置分层，分离出下层粗品，粗品经中和洗涤后，减压精馏，收集1600pa下105～110℃的馏分，得浅黄色油状液体，即为肉桂基氯。

二、钱玲等提出了一种以肉桂醇、氯化亚砜、液氨为主要原料合成肉桂基氯的新工艺，该工艺避免使用三乙胺或吡啶，原料廉价，条件温和，得到高收率产物，提高了经济效益同时也有利于环境的保护。

在 1000 mL 的烧瓶中投入肉桂醇 128.5 mL、氯仿250 mL 的混合溶液,在磁力搅拌下冰水浴冷却至10 ℃以下，再开始滴加 68 mL(1. 2 mol)的氯化亚砜和通入液氨，整个滴加过程使用冰水浴保持在 25 ℃以下。滴加完毕后冰水浴下搅拌一定的时间，直到瓶壁上糊状物质全部消失为止。静置分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤 。将滤液在常压下回收溶剂 CHCl3 后减压精馏，收集1. 3 kPa 95～100 ℃馏分，可得无色透明液体肉桂基氯 138.2 g，mp 8～9℃，用气相色谱仪分析其含量为 99 . 2 %。

应用 ^[2]

一、合成盐酸奈替芬

肉桂基氯可用于合成萘替芬，萘替芬(Naftifm)是1974年Bemey等偶然发现的抗真菌药，其化学结构与已知的抗真菌药完全不同，属烯丙胺类化合物。由于本品具有广谱抗 真菌活性、新颖的结构特点和作用机理，很快引起了人们的重视，进行了更为广泛的深入研究，目前已形成了新的一类抗真菌药--烯丙胺类。CN01103142.5以三步合成盐酸萘替芬，步以萘为起始原料与多聚甲醛盐酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步将1-氯甲基萘粗品与甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再将N-甲基-1-萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬。

二、合成肉桂基哌嗪

肉桂基哌嗪是盐酸氟桂利嗪的合成中间体，盐酸氟桂利嗪是一种钙通道阻断剂，能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。CN201610707905.1报道一种肉桂基哌嗪的合成方法，步骤如下：

（1）将溶媒投入到反应釜中，加入哌嗪，搅拌使哌嗪全部溶解，在20~25℃的条件下滴加 盐酸使反应液PH=2作为终点，反应1h后冷却到20℃，离心甩滤，得到哌嗪二盐酸盐，母液可 以继续浓缩得到哌嗪二盐酸盐；

（2）将溶媒投入反应釜中，边搅拌边加入哌嗪二盐酸盐和哌嗪，在68~85℃的条件下反 应0.5~3小时；

（3）降温至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完毕后升温到60~75℃保温反应1~4小时，然后 降温至10~35℃，离心分离，回收固体滤饼得到哌嗪二盐酸盐循环利用，母液抽入蒸馏反应釜中；

（4）加热蒸馏母液回收溶媒，溶媒不再流出时加入纯化水，滴加碱液调节PH为9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。

主要参考资料

[1] CN201210569109.8 一种肉桂基氯的工业制备方法

[2] 钱玲,桂玉梅,李明达.肉桂基氯合成的新工艺[J].化学世界,2007(04):238-239.

[3] CN01103142.5 盐酸奈替芬合成新工艺

[4] CN201610707905.1 一种肉桂基哌嗪的合成方法