2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯的制备

背景及概述^[1]

2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯中文别名N，N，N'，N'-四甲基-1，3-丙二胺、1，3-双(二甲氨基)丙烷，密度1.534g/cm3，沸点291.6ºC at 760 mmHg)，闪点130.1ºC，折射率1.541，蒸气压0.00193mmHg at 25°C。2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯可用作医药化工合成中间体。

制备 ^[1]

步骤a：N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(2)的合成

14.6 g L-谷氨酰胺溶解于100.0 mL 1.0 mol/L的NaOH 溶液，冰浴下缓慢滴加21.8 g 二碳酸二叔丁酯。撤走冰浴，室温下搅拌过夜。反应结束后用硫酸氢钾调pH＝1～1.5，用500 mL 乙酸乙酯分3 次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得19.5 g 油状物，产率79%。可直接投下一步。

步骤b：N-(2，6-哌啶二酮-3-基)氨甲酸叔丁酯(3)的合成

19.0 g 化合物2、17.8 g EDCI 和12.6 g HOBt 溶于200 mL 乙腈中，室温下缓慢滴加15.7 g 三乙胺。将反应溶液转移至油浴中回流24 h。反应结束后，旋干溶剂，加入500 mL 水，室温搅拌1 h，抽滤，用大量清水洗涤滤饼，再用少量无水乙醇冲洗，抽干，得7.2 g 白色固体，产率41%。m.p. 214.4～214.5 ℃；

步骤c：3.2.3 3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(4)的合成

用5.0 mL 1，4-二氧六环将1.4 g N-(2，6-哌啶二酮-3-基)氨甲酸叔丁酯溶解，加入30 mL 2.0 mol/L的1，4-二氧六环盐酸溶液，室温下搅拌4 h. 过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，得0.99 g 白色固体，产率98%。m.p. 278.6～279.3 ℃；

步骤d：5d的合成将

9.0 g 2-甲基-3-硝基苯甲酸溶于40 mL 无水甲醇中，缓慢滴加15 mL SOCl2，室温下搅拌反应0.5 h，再转入油浴中回流1 h。反应结束后，旋干溶剂，加入200mL乙酸乙酯，分别用饱和Na2CO3 溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机相1 次，分液、干燥；浓缩有机相，重结晶得9.1 g 浅黄色固体，产率93%。m.p. 65.5～66.1 ℃。可直接投下一步反应。

步骤e：2-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯(6d)的合成

10.0 g 化合物5d、3.2 g 氯化铵和9.0 g 锌粉置于200 mL 乙醇/水(V/V＝1/1)溶液中，65 ℃油浴反应。TLC监测反应直到原料反应完全。旋蒸出大部分溶剂，用400 mL 乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，用浓盐酸成盐。抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼至白色，真空中干燥，得8.8 g 白色固体，产率85 %。

步骤f：2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(8d)的合成

 8.5 g 化合物6d 悬浮于32.4 g 40%的四氟硼酸之中，冰盐浴下搅拌10 min. 用尽量少的水将3.5 g 亚硝酸钠溶解，缓慢地滴加入上述混合溶液中，继续搅拌1 h. 抽滤，用DCM 洗涤滤饼至浅黄色. 抽干，得7.9 g 固体。m.p. 89.2～90.0 ℃.

将7.9 g 上述所得固体悬浮于100 mL 甲苯中，缓慢升温至80 ℃，恒温后再小心升温至85 ℃，这时有大量白烟产生. 当白烟几乎消失后，再次升温并回流20 min.反应结束后，冷却至室温，加入100 mL Na2CO3 溶液，分液； 干燥有机相，浓缩，柱层析分离[洗脱剂： V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1]得2.5 g无色油状物，产率24%。

步骤g：2-溴甲基-6-氟苯甲酸甲酯(9d)的合成

 550 mg 化合物8a、695 mg NBS 和40 mg BPO 溶于30 mL CCl4中，油浴中回流6 h. 反应结束后，旋干溶剂，加入100 mL 乙酸乙酯，分别用饱和NaHCO3 溶液和饱和食盐水溶液洗涤有机相1 次，分液。干燥有机相，浓缩，柱层析分离[(洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1]得化合物2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯，无色油状物，产率23%。

主要参考资料

[1] 陈衍炽, 任玉杰. α-(异吲哚啉酮-2-基) 戊二酰亚胺含氟类似物的合成与白血病细胞 K562 抑制活性[J]. 有机化学, 2015, 35(5): 1123-1130.