头孢唑啉钠的药理作用

背景及概述^[1][2]

头孢唑啉钠为代头孢菌素，抗菌谱广。

制备^[1]

一种头孢唑啉钠的制备方法，该方法经过以下步骤：

步骤1、TDA的合成

碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度35～40℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2～4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品。

步骤2、头孢唑啉的合成

以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用。

以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30±2℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7.5～7.8，分层，水相加入水溶性有机溶媒：乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，用盐酸调PH到1.5，析晶得到头孢唑啉结晶。

步骤3、头孢唑啉钠的合成

头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6.0～8.0，析晶得到头孢唑啉钠。

药理毒理^[2]

头孢唑林钠为代头孢菌素，抗菌谱广。作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶酰化，细菌生长受抑制，以至溶解死亡。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰氏阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品较敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰氏阳性厌氧菌和某些革兰氏阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。

药代动力学^[2]

肌内注射本品500mg后，经1～2小时达血药峰浓度(Cmax38mg/L（32～42mg/L）)，6小时血药浓度尚可测得7mg/L。20分钟内静脉滴注本品0.5g，血药峰浓度为118mg/L，有效浓度维持8小时。本品难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液中不能测出药物浓度。头孢唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可达较高浓度。炎症渗出液中的药物浓度基本与血清浓度相等；胆汁中浓度等于或略超过同期血药浓度。胎儿血药浓度为母体血药浓度的70％～90％，乳汁中含量低。本品蛋白结合率为74％～86％。正常成人的血消除半衰期(t1/2b)为1.5～2小时，老年人中可延长至2.5小时。肾衰竭患者的t1/2b可延长，内生肌酐清除率为12～17ml/min和低于5ml/min时分别为12小时和57小时。出生1周内新生儿的t1/2b为4.5～5小时。本品在体内几乎不代谢；原形药通过肾小球滤过,部分通过肾小管分泌自尿中排出。24小时内可排出给药量的80%～90%。丙磺舒可使血药浓度约提高30％，有效血药浓度时间延长。血液透析6小时后血药浓度减少40％～50％；腹膜透析一般不能清除本品。

临床应用和适应症^[2]

适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。本品也可作为外科手术前的预防用药。本品不宜用于中枢神经系统感染。对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差。本品不宜用于治疗淋病和梅毒。

用法用量^[2]

可静脉缓慢推注、静脉滴注或肌内注射。肌内注射：临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液溶解后使用。也可用适量5%盐酸利多卡因注射液2－3ml溶解。静脉注射：临用前加适量注射用水完全溶解后于3－5分钟静脉缓慢推注。静脉滴注：加适量注射用水溶解后，再用氯化钠或葡萄糖注射液100ml稀释后静脉滴注。

成人常用剂量：一次0.5～1g，一日2～4次，严重感染可增加至一日6g，分2～4次静脉给予。儿童常用剂量：一日50～100mg/kg，分2～3次静脉缓慢推注，静脉滴注或肌内注射。肾功能减退者的肌酐清除率大于50ml/min时，仍可按正常剂量给药。肌酐清除率为20～50ml/ min时，每8小时0.5g；肌酐清除率为11～34ml/ min时，每12小时0.25g；肌酐清除率小于10ml/ min时，每18～24小时0.25g。所有不同程度肾功能减退者的首次剂量为0.5g。小儿肾功能减退者应用头孢唑林时，先给予12.5mg/kg，继以维持量，肌酐清除率在70ml/min以上时，仍可按正常剂量给予；肌酐清除率为40～70ml/ min时，每12小时按体重12.5～30mg/kg；肌酐清除率为20～40ml/ min时，每12小时按体重3.1～12.5mg/kg；肌酐清除率为5～20ml/ min时，每24小时按体重2.5～10mg/kg。本品用于预防外科手术后感染时，一般为术前0.5～1小时肌注或静脉给药1g，手术时间超过6小时者术中加用0.5～1g，术后每6～8小时0.5～1g，至手术后24小时止。

不良反应^[2]

应用头孢唑林钠的不良反应发生率低。静脉注射发生的血栓性静脉炎和肌内注射区疼痛均较头孢噻吩少而轻。药疹发生率为1.1%，嗜酸性粒细胞增高的发生率为1.7%，单独以药物热为表现的过敏反应仅偶有报告。本品在实验动物中可产生肾小管损害。临床上本品无肝损害现象，但个别病人可出现暂时性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶升高，肾功能减退病人应用高剂量（每日12g）的头孢唑林钠时可出现脑病反应。白色念珠菌二重感染偶见。

药物相互作用^[2]

​1．本品与下列药物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、粘菌素甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异噁唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸钙、盐酸苯海拉明和其他抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀胆碱等。偶亦可能与下列药品发生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、琥珀酸氢化可的松钠、苯妥英钠、丙氯拉嗪（prochlorperazine）、维生素B族和维生素C、水解蛋白。

2．呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药，卡氮芥、链佐星（streptozocin）等抗肿瘤药以及氨基糖苷类抗生素与本品合用有增加肾毒性的可能。

3．棒酸可增强本品对某些因产生ß-内酰胺酶而对之耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。

主要参考资料

[1] CN201110214214.5 一种头孢唑啉钠的制备方法

[2] 注射用头孢唑啉钠说明书