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4-甲氧基三苯基氯甲烷的应用

发布日期:2018/12/28 10:35:41

背景及概述[1][2]

4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作为医药化工中间体用于合成其它物质。如果吸入4-甲氧基三苯基氯甲烷,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

应用[2-3]

4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作为医药化工中间体用于合成其它物质,其应用举例如下:

1. 作为中间体合成恩替卡韦。

恩替卡韦,别名恩替卡韦水合物、恩替卡韦一水合物,最新抗乙肝病毒的一线药物。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明,成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制,疗效优于拉米夫定;III期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。4甲氧基三苯基氯甲烷是合成恩替卡韦的中间体之一,其具体步骤如下:

1)在氮气氛围下,将Zn加入到四氢呋喃中,降温至-40℃,加入CH2Br2,保温,搅拌下加入TiCl4,自然升温至5℃,保温反应4天,得到NYSted试剂;

2)氮气保护,在室温下往反应器中加入(2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6- 苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]环戊酮和无水CHCl3,再加入无水三乙胺、 Li、4-甲氧基三苯基氯甲烷和二甲氨基吡啶,搅拌,20℃避光反应24h,硅胶柱层析,得Ente-8;

3)在氮气氛围下,向反应罐中加入Ente-8和CH2Cl2,搅拌,加入NYSted试剂,室温搅拌 反应5h,将反应液加入到饱和碳酸氢钠和氯仿的混合溶液中,搅拌30min,离心机离心,分液,水层用氯仿提取三次,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸除去溶剂得残渣,柱层析精制得Ente-9;

4)向反应瓶中加入THF、甲醇和Ente-9,搅拌,加入HCl,加热至50℃,反应1h,反应完 毕,降至室温,用NaOH调节pH值为7,用乙酸乙酯提取3次,合并有机层,用饱和氯化 钠溶液洗涤3次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸除去溶剂得残渣,用乙醚打浆得Ente-10;5)在氮气氛围下,向反应罐中加入Ente-10及二氯甲烷,搅拌,降温至-80℃,滴加BCl3的二氯甲烷溶液,升温至-40℃,反应3h,反应结束后,滴加甲醇,旋蒸除去溶剂得Entecavir粗品,精制,制取纯品。

2. 用于合成4一甲氧基三苯基甲基保护的氨基亚磷酰胺单体,

具体步骤如下:

步骤1:在三口烧瓶中依次加入6一氨基-1-己醇(58.6 g,0.5 mo1),800 mI 二氯甲烷,搅拌溶解后加入104.5mI 三乙胺(75.9 g,0.75 mol),冰浴下将1 mol/I4一甲氧基三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液(200.0 g,0.65 mol,650 mI ),待4-甲氧基三苯基氯甲烷滴加完后,让反应自然升到室温,继续搅拌4 h后加入500 mI 的水淬灭反应。分液后将下层加500 mL饱和NaHCO3溶液,振荡,静置,分层,收集下层有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤后将滤液浓缩,柱层析纯化后得到化合物1(144.2 g),收率为74.0%。

步骤2:将化合物1(39.0 g,0.1 mol)置于烧瓶中,加入300 mL二氯甲烷搅拌溶解。在室温下依次加入7.0g偶合剂(1,2,4-三氮唑:二异丙胺-2:1)和磷试剂(45.2 g,0.15 mol),25℃ 下搅拌3 h。加入200mI 饱和NaHCO3分液,再将下层转移到分液漏斗中,加200 mI 水,振荡,静置,分层,收集下层有机相,弃去上层。再将下层转移到分液漏斗中,加200mI 饱和NaC1,振荡,静置,分层,收集下层有机相,用无水硫酸钠干燥。抽滤后将滤液浓缩,柱层析纯化后得到51.3 g氨基亚磷酰胺单体(5,l_Amino-Modifier C6-MMT),收率为86.9 。

制备 [1]

一种合成4甲氧基三苯基氯甲烷的方法,其合成路径如下:

于氮气保护向1L四口烧瓶中加入21.2g(883.33mmol,1.1eq)镁、240mL 绝对无水四氢呋喃以及5粒碘;再将150g(802.02mmol,1eq)HB5943_00 和250mL绝对无水四氢呋喃混合液的十分之一加入到反应液当中,开始缓慢加热,在加热至开始回流时,格氏反应被引发,溶液颜色退去。然后在保持回流下,将剩下的十分之九混合液滴加到反应体系中去,滴加完后,回流反应34小时。

将反应液冷却至20℃以下,再往反应液中滴加入131.5g(721.81mmol,0.9eq)二苯甲酮与200mL绝对无水四氢呋喃的混合液,滴加过程有放热现象,控制内温在30℃以下,滴完后回流反应23小时。将反应液用400mL 饱和氯化铵淬灭,分离出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(300mL*3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,旋干,得到油状物。将该油状物用乙酸乙酯/石油醚=1/4的混合液加热溶解,然后用冰盐浴冷却搅拌,有大量白色固体析出来,过滤,得到白色固体。

主要参考资料

[1] 刘金权. 氨基修饰亚磷酰胺单体的合成工艺研究[J]. 化学世界, 2014, 55(10): 609-611.

[2] CN201210093813.0 4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法