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格隆溴铵的制备方法及药理作用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景[1][2]

格隆溴铵( glycopyrrolate) 为季铵类抗胆碱药,具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动的作用,还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用, 但没有中枢性抗胆碱活性,口服后能迅速制酸、解痉、止痛。目前在国内上市的制剂为片剂, 商品名胃长宁。本品为 M 受体拮抗剂,临床用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症。

结构

制备[3][4][5]

格隆溴铵以 α-环戊基扁桃酸甲酯为原料,在强碱性条件下与 N-甲基吡咯烷-3-醇进行酯交换反应, 再与溴甲烷发生季铵化反应制得。α-环戊基扁桃酸甲酯的制备主要有3 种方法:

( 1) 苯乙酮酸甲酯与环戊二烯基溴化镁发生格氏反应,然后经催化氢化制得。环戊二烯不稳定,常以二聚体状态存在,需高温裂解制得单体后参与反应;

( 2) 苯乙酮酸甲酯与环戊基溴化镁发生格氏反应直接制得;

( 3) 以苯乙酮酸为原料,与环戊基溴化镁发生格氏反应,再在对甲苯磺酸催化下与甲醇成酯制得。

药理作用[6][7]

格隆溴铵对慢性阻塞性肺病患者免疫水平的影响

研究发现格隆溴铵能够显著改善患者肺功能。格隆溴铵属于季铵类结构,是一种长效季铵类毒蕈碱受体( M 受体) 拮抗剂。药理学表明经口摄入5 min内达到浓度峰 值, 绝对生物利用度达到45%。对于COPD患者,治疗后1周内格隆溴铵的药代动力学即可达到稳态。文献报道,M 受体阻断剂可能具有调节免疫细胞的功能,特别是对于CD4+ T细胞作用较为明显,这种现象可能与T细胞亚群M 受体表达异常引起 G 偶联蛋白受体介导的信号通路改变有关。COPD 患者各个T细胞亚型可能表达不同亚型的M受体, CD4+以表达抑制细胞增生的 M 受体信号系统为主, CD8+以表达促进细胞增生的 M 受体信号系统为主,在疾病状态下,CD4 +增生遭到抑制,而 CD8+ 扩增得到促进。格隆溴铵对CD4+ 的抑制作用明显强于 CD8+ ,因此在治疗后期,CD4+数量明显增加,同时减少CD8+ 细胞数量。

测定 [6]

鉴别:

(1)取本品的细粉适量(约相当于格隆溴铵10mg),加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含格隆溴铵0.5mg的溶液,滤过,取滤液适量,照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)测定,在258nm与264nm的波长处有吸收,在255nm与262nm的波长处有最小吸收。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查: 含量均匀度 取本品1片,置25ml(0.5mg规格)或50ml(1m规格)量瓶中,加水适量振摇使格隆溴铵溶解,用水稀释至刻度,摇匀,用0.8μm微孔滤膜滤过,取续滤 液照含量测定项下的方法测定含量,应符合规定(附录Ⅹ E)。 溶出度取本品,照溶出度测定法(附录Ⅹ C法),以水500ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经45分钟时,取溶液适量,滤过,取续滤液,作为供试品溶液;另精密称取格隆溴铵对照品适量,加水溶解并定量稀释制成每1ml中含1μg(0.5mg规格)或2μg(1mg规格)的溶液,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪,照含量测定项下方法,依法测定。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量,限度为标示量的75%,应符合规定。 其他应符合片剂项下有关的各项规定(附录ⅠA)

含量测定: 照高效液相色谱法(附录ⅤD)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以戊烷磺酸钠溶液(取戊烷磺酸钠0.2g与无水硫酸钠1.0g溶于615ml水中,加0.5mol/L硫酸3.0ml)-乙腈- 甲醇(615:235:150)为流动相;检测波长222mm。理论板数按格隆溴铵峰计算不低于2000,格隆溴铵峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 取本品ZO片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于格隆溴铵2mg),置100ml量瓶中,加水适量,振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀,用0.8μm微孔滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液;另精密称取格隆溴铵对照品适量,加水溶解并稀释制成每1mI中含20μg的溶液,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。

参考文献

[1] WALKER F B, KAISER D L, KOWAL M B. Prolonged effects of inhaled glycopyrrolate in asthma[J].Chest,1987,91( 1) : 49-51.

[2] LUNSFORD C D, VA R. Esters of amino alcohols:US,2956062[P].1960 -11-11.

[3] 王泽民,康葵,冯梅.当代结构药物全集[M].北京:北京科学出版社,1993: 1151.

[4] WAUGH T D, COLO B. Production of carbinols employing cyclopentadinyl or lower alkyl substituted cyclopentdineyl grignard reagents and hydrogenation:US,3381017[P].1968-04-30.

[5] JI F,WU W,DAI X,et al. Synthesis and pharmacological effects of new , N-substituted soft anticholinergics based on glycopyrrolate[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology,2005,57: 1427-1435.

[6] 郭海英,周新.新抗胆碱能药物格隆溴铵[J].上海医药,2013,(15) : 10-12.

[7] 沈亮亮. 格隆溴铵经 JNK /NF-κB 信号通路抑制香烟诱导的肺部炎症机制[D].扬州大学,2013.

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