苏尼替尼的说明书

背景及概述^[1][2][3]

舒尼替尼 ( Sunitinib、SU011248) 是一种多靶点的生物靶向抗肿瘤药物，能同时抑制多条信号传导通路，具有抗肿瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在肾细胞癌 (RCC )和胃肠 间质瘤 (GIST ) 的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。2006年 1 月美国食品和药品管理局 ( FDA ) 正式批准了舒尼替尼用于治疗上述两种肿瘤。此外，舒尼替尼在其他实体瘤的研究中也显示出了一定的作用。

舒尼替尼是一种口服的多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。通过抑制 VEGFR、PDG FR、Kit 和 RET等酪氨酸激酶而阻断信号传导通路，最终影响恶性肿瘤的生长、增殖和转移。在晚期 RCC和 IM治疗失败的 GIST患者中舒尼替尼表现出了确切的抗肿瘤效应，美国 FDA已批准舒尼替尼应用于上述 2种肿瘤。此外，在神经内分泌肿瘤、NSCLC、结肠癌、原发性肝癌和乳腺癌的临床研究中舒尼替尼也显示出了活性。

目前，舒尼替尼单药治疗的研究在多种的恶性肿瘤中展开，而联合其他药物的临床研究还处于初始阶段，关于联合应用的耐受性及的治疗方案仍有待进一步探讨。随着临床研究的深入。

规格^[3]

片剂：12.5 mg/片，25 mg/片，50 mg/片。

用法用量^[3]

适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌的治疗。

应用^[2-3]

适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌 的治疗。在一项随机、双盲、安慰剂对照的国际临床实验中，312例使用甲磺酸伊马替尼后不耐受或者病情恶化的 G IST患者，按照 2∶ 1比例被随机分入给药组和安慰剂对照组。给药组口服 50 m g舒尼替尼，1日 1次。一个疗程持续 4周，停药2周后继续用药，直到患者病情恶化，或者由于其他原因出组。结果表明，用药组患者的肿瘤进展中位时间 (TTP)为 27. 3周，安慰剂组为 6.4 周 (P <
0. 000 1)。

给药组的无进展生存中位时间 (PFS )为 24.1 周，安慰剂组为 6.0 周。在另外一项多中心、开放试验 Ⅱ中，55 名患者中，有 9.1%患者的肿瘤得到部分缓解(partial response，PR)。晚期肾细胞癌适应证的批准主要是基于部分缓解率(partial response rate)和缓解时间 (duration of response)而定的。两项多中心、开放、无对照试验结果表明，对于细胞因子生物治疗无效的晚期肾细胞癌患者，使用本品的客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为 25. 5%和 36.5%：缓解时间分别达到 27.1。

药理作用 ^[2]

舒尼替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶参与了恶性肿瘤的生成、病理性血管生成以及肿瘤转移扩散的过程。生化、细胞学实验证明，舒尼替尼能够抑制 80多种酪氨酸激酶，和多种生长因子受体，如血小板源性生长因子受体(platelet- derived grow th factor receptors，PDGFR)、血管内皮生长因子受体 (vascu lar endothelial grow th factor receptors，VEGFR)、Ⅰ - 型集落刺激因子受体(colony sti m ulating factor receptor type 1，CSF- 1)、细胞因子受体 (stem cell feztor receptor，K IT)等。

在表达酪氨酸激酶的肿瘤表达体系中，舒尼替尼能够抑制多种酪氨酸激酶的磷酸化过程。通过实验性肿瘤模型证实，舒尼替尼有抑制肿瘤细胞生长、退化、转移的作用。对于酪氨酸激酶调控失灵肿瘤细胞， 舒尼替尼能够抑制其生长。

 药代动力学^[2]

药物代谢动力学数据主要来自于健康志愿者和一些晚期的癌症患者，其中还 包括 RCC和 GIST患者的临床研究。在晚期肿瘤患者中，舒尼替尼 50mg /d连续口服 28天。

第 1天，舒尼替尼及其代谢产物 SU012662的平均血药浓度 (Cmax) 分别为 27.7n g /m l 和 4.12ng /ml，中位达峰时间约 5h。0～24h的平 均血药 浓度 -时间曲线下面积(AUC0～24 ) 分别为 420 ng·h/ml 和 63.6ng·h /ml。第 28天平均 C max 分别为 72.2ng /ml 和 33. 7ng /ml，达峰时间分别为8.5 h和6.5h，AUC 0～24分别为 1 296 ng·h/ml 和 592 ng·h/ml。

舒尼替尼及 SU012662的血浆蛋白结合率分别为 95%和90%，舒尼替尼的表观分布容积大约为2 230L，肌酐清除率34～64L /h，平均消除半衰期 ( t1 /2 ) 为 50h，代谢产物的 t 1 /2为95h。食物不影响舒尼替尼的生物利用率和活性代谢产物暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和肿瘤患者的药代动力学特征无明显差异。

舒尼替尼主要通过 P450-3A4(CYP3A4 ) 代谢，产生的活性代谢产物 SU012662占总暴露率的 23%～27 %。给药剂量的 61%以原形药经粪便排出，16 %通过肾清除。舒尼替尼的药代动力学不受肿瘤类型、年龄、性别或体重影响。

不良反应^[3]

常见骨髓抑制和淋巴细胞减少、腹泻，恶心，呕吐，消化不良，厌食和腹痛、乏力、口腔炎和味觉改变、皮肤脱色、高血压。重度骨髓抑制和静脉血栓栓塞、脱发不常见，偶见皮疹和手足综合征、出血、虚弱、头痛、关节痛、肌痛、口腔痛和背痛、咳嗽和呼吸困难、充血性心力衰竭、肝酶和胰酶升高及其他肝功能异常、轻度肾功能异常和电解质紊乱、甲状腺功能低下、水肿。罕见致命性胃肠道并发症包括穿孔。可能导致肾上腺功能不全。

注意事项^[4]

若出现充血性心力衰竭的症状应停药。射血分数<50% 以及射血分数低于基线20%的患者也应停药或减量。本品可延长QT 间期，且呈剂量依赖性。应慎用于有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物、有心脏疾病和电解质紊乱的患者。若出现严重高血压 应暂停使用，直至血压恢复正常。不良反应包括疲乏、皮肤毒性(皮疹、瘙痒、脱屑和手足综合征)以及消化道反应(恶心、呕吐、腹泻和食欲缺乏)。育龄期妇女接受治疗时应避孕。哺乳期妇女应停止哺乳。

药物相互作用^[2]

1. 圣约翰草 (S t.John ’ sW ort )可能降低本品血药浓度，服药期间不宜同服。

2. 与 CYP3A4强效抑制剂合用时可减量至 37.5 m g。与利福平等 CYP3A4 诱导剂合用时剂量可增至 87.5 mg，但需密切观察临床表现。当与酮康唑等强的 CYP3A4抑制剂联用时，舒尼替尼的ρm ax和 AUC0- ∞会提高 50%左右。当与利福平等强效 CYP3A4诱导剂合用时，舒尼替尼的 ρmax降低 23%，AUC0- ∞降低 46%。如果必须联合使用，需适当调整给药剂量。

3. 舒尼替尼对于细胞色素 P450酶系没有诱导或者抑制作用。

制备 ^[5]

以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，通过 Knorr 吡咯合成法得到3，5 -二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯( 3)，然后经 5 位脱叔丁氧羰基、Vilsmeier 甲酰化、酯水解反应得到关键中间体 5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸( 6)，采用“ 一锅煮”方法，化合物 6 与碳酰二咪唑( CDI)反应生成酰基咪唑( 7) 后不经分离直接与 5 -氟吲哚啉-2-酮和 2- (二乙氨基) 乙二胺反应得到舒尼替尼：

主要参考资料

[1] 陈逢生, 石敏, 罗荣城. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2008, 13(3): 278-281.

[2] 郭婕, 罗鹃, 朱珠. 抗肿瘤新药——舒尼替尼[J]. 中国药学杂志, 2007, 42(13): 1037-1038.

[3] 常用新药精汇手册

[4] 新编妇幼专科用药速查手册

[5] 董肖椿, 周福生, 闻韧. 抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的合成[D]. , 2008.