长春胺的说明书

背景及概述^[1][2]

小蔓长春花(Vinca minor L .)俗名缠绕长春花、蔓长春花、长春蔓，茎蔓细长匍匐偃卧，接触土壤的茎节产生不定根；叶对生，长圆至卵圆形；萵葖果，种子黑褐色，为夹竹桃科(Apocy naceae )蔓长春花属(Vinca L.)多年生藤本植物，全草入药，分布在欧洲东南部、中部和中亚地区。小蔓长春花中含有多种长春花衍生类生物碱，从小蔓长春花中分得7 个吲哚生物碱，分别为vincamine，apovincamine，epi-vincamine，N-methy la spidospe rmidine，vincadifformine，vincine，vincamidine。

长春胺(vincamine)为小蔓长春花中的一种主要生物碱，为单萜吲哚生物碱中的白坚木碱类，其化学名为(3α，14β，16α)-14，15-二氢-14-羟基象牙烯宁-14-羧酸甲酯，白色粉末，可溶于酸性溶液。1953 年，Schlittle 和Furlenmeier 从V .minor 中分离出长春胺。1962 年，Trojanek，Mokry，Clauder 等确定其化学结构。1968 年，Trojanek，Blaha 等确定了长春胺的空间构型。天然提取的长春胺结构为右旋体，人工合成的长春胺为消旋体。长春胺在一定程度上具有调节脑循环、维持神经动态平衡、保护神经和抗氧化等作用。

长春胺治疗缺血性脑血管疾病的机制包括： 提高脑组织对氧和葡萄糖的利用率；扩张脑血管，改善微循环；阻滞钙离子慢通道和电压门控性钠离子通道；抗氧化；保护神经功能。尽管上述基础研究较为完备，但长春胺缺血性脑血管疾病的临床应用的循证依据略显不足，有待随机、大样本、多中心临床试验进一步探讨其临床疗效及其确切的作用机制。

规格^[3]

 注射剂：10mg：2ml；片剂：10mg。

用法用量^[3]

静脉点滴：1次10～20 mg，1日1 次，急症1日10～30mg。静滴时用0.9%氯化钠或葡萄糖注射液稀释，但切勿于点滴液中加入碳酸氢钠注射液。口服：1次20mg，1日3次，饭后服，20d为1疗程，可重复用药。

应用^[3][2]

适用于脑血管硬化症，脑功能不全以及眼、耳、鼻、喉血管疾病等。尤其适用于进行性的 脑功能不全的早期表现，如眩晕、头痛、记忆力减退、疲劳、注意力不集中等。也可用于老年脑退化及其症状 如焦虑、攻击性、应激性、运动困难、思维缓慢、老年烦躁和括约肌障碍，以及颅脑损伤的急性表现及后遗症，如损伤后昏迷、意识障碍、半身不遂(偏瘫)、语言障碍、脑损伤的自觉症状和动脉疾患性痴呆等。此外，对视网膜血管硬化，由血管引起的耳蜗障碍如头晕、美尼尔综合征也有一定疗效。

1. 治疗缺血性心脑血管疾病：

通过对30 位患脑血管疾病患者的治疗，评估了长春胺茶丙磺酸盐对脑血管疾病的治疗效果。长春胺治疗后患者在神经心理测验(记忆力测验、空间知觉、逻辑能力测试)中表现评分明显高于对照组。比较长春胺和溴长春胺对智力和脑循环的作用，结果显示长春胺治疗后大脑血流循环显著加快且对局部血流量参数没有影响，患者口头记忆测验的表现评分明显增加。

溴长春胺对脑部血流量没有作用，但是显著减少了缺血区域，提高了患者记忆测验的评分。长春胺能明显改善慢性缺血性心脑病患者症状，疗效令人满意但远期效果有待进一步观察。近年来的研究表明，长春胺对动脉血压、心输出量、心率等有调节作用。长春胺系脑血管扩张剂，脂溶性高易被吸收，可通过血脑屏障，能维持或恢复血管的生理性扩张，恢复缺血区正常血流量，提高血氧利用率，改善缺血组织代谢，保护神经元等。

2. 增强记忆力：

长春胺(1 mg/kg)和吡拉西坦(300 mg/kg)均能增加异相睡眠的相对和绝对数值，对慢波和总体睡眠影响很小，但对异相睡眠的促进作用可增强记忆力。长春胺对老年痴呆症有很好的疗效，能很好的改善病人的运动能力、记忆力和认知功能。长春胺能明显提高异相睡眠相对或绝对量，对慢波睡眠以及总睡眠量的影响甚微。

3. 治疗痴呆：

长春胺对原发性退行性和血管性痴呆的治疗。在12 周的双盲治疗中，每天给予长春胺30 mg 或者等量的安慰剂，显示长春胺治疗后患者在德士老年临床评估量表(SCAG)、短期认知能力测试(SK T)中的表现评分显著优于对照组。

4. 改善视力：

长春胺对视网膜挫伤后神经元功能恢复有很好疗效。长春胺注射液静滴对眼部缺血性病变有较明显疗效，对视力、视野、眼底的改善程度明显优于单用妥拉唑林注射液，不良反应少，对原发性缺血性视神经视网膜脉络膜病变疗效明显。长春胺能改善并促进眼底血液循环，通过抑制腺苷摄取，增加腺苷活性，促进神经细胞功能恢复和神经纤维再生，提高视觉敏锐度。

5. 其它药用价值：

研究了长春胺对大脑海马CA1 区的生理作用，100 mmol/L-1的长春胺连续灌注5 min后，重复的刺激Schaffer-commissural 神经系统诱导产生的强直后和长期的增强可被显著减少，甚至全部被抑制。

药理作用 ^[3]

本品是脑血管扩张剂，它能扩张脑小血管，促进脑循环障碍患者的脑组织对血氧的提取、利用，使脑动、静脉的氧和二氧化碳压差减少，静脉的乳酸丙酮酸比值降低，使缺氧脑组织的代谢改善。本品能改善脑循环，对正常人脑组织及患者正常脑区的血流量无明显影响，也不影响全身血循环，但能使病变区 (缺血区)脑组织的血流量增加，使之恢复到正常水平而不出现明显的血压下降。

药代动力学^[2]

临床验证，成年男子口服长春胺制剂90 min后，达到血药浓度，半衰期约为2 h 。其主要通过肝脏、肾脏代谢，也可通过脑。长春胺在体内约64%与血浆蛋白结合，6%与红细胞结合。大部分长春胺可被吸收，只有6 %～7 %未被吸收，随尿液排出。长春胺在体内的反应主要是酯裂解。

在大鼠实验中，长春胺在体内的代谢产物为vincaminicacid。长春胺可以穿过脑血屏障，在脑海马透析液中可检测到长春胺，环孢霉素对血液和脑循环中长春胺的含量代谢时间有明显作用，长春胺在脑内的分布与P-蛋白有关，此与Ritschel 和Agr awala 的研究结果吻合。长春胺及其衍生物的药理药动学的研究仍然有很大空间，其机制尚不明确。

不良反应^[3]

临床期间未见对肝、肾功能的不良影响。几乎无副作用。

注意事项^[3]

1. 妊娠及伴有颅内压高的脑肿瘤患者忌用。

2. 心肌梗塞后遗症和心律失常之器质性障碍者，在应用本品时剂量应逐渐加大，必要时还须以心电图监护。

3. 患者如有因低钾引起的心肌应激性变化时，须先纠正低钾才能服用本品。

4. 本品无持久的降压作用，故不能用于动脉性高血压患者的降压治疗。

制备^[4]

一种长春胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)它波宁的制备：在石油醚中，利用浓氨水对它波宁盐酸盐进行游离，再加入酸式盐溶液除去剩余的氨水，反应完成后分液，水层用石油醚萃取，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压蒸馏后得到它波宁；

2)长春蔓佛明的制备：将步骤(1)得到的它波宁加入有机溶剂溶解，在搅拌下加入Pd/C，氢气氛围以及常压下，一定温度下进行反应，TLC监测反应终点，过滤，滤液经减压蒸馏后得到长春蔓佛明；

3)单过氧马来酸的制备：在N，N-二甲基甲酰胺中，加入顺丁烯二酸酐溶解，滴加30％的过氧化氢，滴毕后进行反应，反应完毕后，降温，用冷甲醇稀释备用；

4)长春胺的制备：将步骤(2)得到的长春蔓佛明加入甲醇溶解，降温后滴加一定量的步骤(3)得到的单过氧马来酸，氧化反应一段时间后，再滴加一定量的单过氧马来酸，滴毕后继续进行氧化反应一段时间，反应完毕后，滴加还原剂溶液至淀粉KI试纸不再变色，升温进行重排反应，反应完毕后降至20-30℃后加入一定量水和浓氨水调节pH至一定范围，降温析晶，过滤，滤饼经甲醇和水洗涤后，再在一定温度下用水打浆，过滤，滤饼减压干燥得到长春胺。

要参考资料

[1]  邢蕾, 于春侠, 于华, 等. 长春胺防治缺血性脑血管疾病机制研究进展[J]. 上海中医药大学学报, 2014 (6): 100-102.

[2] 侯恩太, 李多伟. 小蔓长春花中长春胺药学研究进展[J]. 西北药学杂志, 2010 (4): 314-316.

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] CN201611187812.7 一种长春胺的制备方法