4-戊烯酸的合成路径及在有机合成中的应用

背景及概述^[1][2]

4-戊烯酸是一种用途广泛的精细化工中间品，主要用于医药、纤维和食品等领域。其具有干酪样的香气并带有果香，在食品中的建议用量为：饮料中 1.0 mg/kg，冰激淋中2.0 mg/kg，糖果中5.0 mg/kg。如作为食品奶酪的添加剂已被普遍采用，用来强化奶酪所特有的味道。4-戊烯酸和4-戊烯酸酯也被用作引发低血糖的药物活性物质。

合成方法^[1][3][3]

合成路线1：

以丙烯酸和原乙酸酯为起始原料，在催化剂的作用下，在60℃~200℃，经酯交换反应和重排反应，经过精馏的4-戊烯酸酯，再将4-戊烯酸酯在5%-50%的碱液中于50℃~100℃的温度下水解1h-5h，依次经酸化、分层、精馏得产物4-戊烯酸。反应路线如下图。该反应选择性高，工艺简单，操作简便，环境友好，收率达87%，含量达98%，成本低。

合成路线2：

以丙二酸二乙酯为起始原料，在无水乙醇钠的催化下，与烯丙基氯反应，加热回流，反应结束后过滤，蒸馏，用乙醚、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏，收集馏分，得到无色透明的液体烯丙基丙二酸二乙酯，将产物缓慢滴加入氢氧化钠、水和乙醇的混合溶液中，加热回流，反应结束后冷却，加水稀释并蒸去乙醇，慢慢滴加浓硫酸和水所形成的溶液，加热回流，用乙醚萃取，合并有几层，用少量饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，减压蒸馏，收集81 ～84 ℃/1 596 Pa 的馏分，得到无色透明液体即为4-戊酸。其合成路线如下图所示。该合成路线具有原料简单易得，皂化、脱羧合为一步，不必分离，简化操作的优点。

合成路径3：

将1000ml搅拌烧瓶中装入370ml乙腈中的78.8 g 4-戊烯醛，25℃-40℃下逐滴加入64.7g过氧化氢水溶液（50 wt%）和107.4g亚氯酸钠溶液（浓度约80%），将单相反应混合物在25℃下搅拌1.5h，随后，将混合物用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，旋蒸，蒸馏提纯，得4-戊烯酸。该反应收率约26%。

应用领域^[4][5][6]

1. 制备饱和γ-丁内酯

饱和的γ-丁内酯化合物是重要的五元氧杂环化合物，近年来被广泛应用于合成化学、生物化学等多个领域，特别是作为一种具有广泛生物活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎等生物活性的药效团，饱和的γ-丁内酯化合物已成为目前新型药物研究与开发的热点和重点。以易得的炔烃衍生物和4-戊烯酸为底物，通过串联环化反应构建系列饱和 γ-丁内酯衍生物，其反应方程式如下。研究结果表明:在PdCl₂ (3 mol%), 2 equiv. CuCl₂, 0.5 mL离子液体 [C₂O₂mim]Cl，室温条件下，各种炔烃衍生物与4-戊烯酸均能以中等及优良的产率得到目标化合物，而且反应表现出较好的区域选择性和立体选择性。另外，该反应条件温和，易于操作和处理，为含饱和γ-丁内酯结构单元的天然产物及复杂药物分子的合成提供了一种简捷的途径。

2.制备己二酸

通过在含30%-70%戊内酯的反应混合物中进行戊烯酸转化物己二酸。向高压釜中加入2-甲基戊二酸、57%HI溶液、Ir（CO）₂（acac）、水、磷酸、γ-戊内酯、t-3-戊烯酸和4-戊烯酸，将高压釜用CO充压到10psi，加热至180℃，立刻用CO将高压釜压力调高到400psi，反应5h后，先用0.1%HI醋酸溶液清洗，再用丙酮清洗，最后用醋酸清洗，每次进料混合物三个样品，产物通过在一个密封管瓶中，用BF₃/甲醇酯化催化剂下90℃加热1h进行酯化。壬二酸回收的最后产物分散分数=83%。

3.制备聚羧酸类化合物

4-戊烯酸具有双键结构，易于发生聚合反应，可以此制备聚羧酸类化合物，如聚羧酸/MMT纳米复合材料。聚羧酸/MMT纳米复合材料除了具有聚合物/MMT纳米复合材料的普遍性能以外，还用于皮革的鞣制、生物大分子的固定、细胞的粘附与生长、纳米粒子和催化剂的包封等。将4-戊烯酸溶于蒸馏水，加入NaOH调节pH=9，加入有机改性蒙脱土（OMMT）、氯化亚铜和1,4,8,11-四甲基-1,4,8,11-四氮杂环四癸烷，然后将反应瓶抽真空，N₂气氛下水浴加热搅拌反应，制得聚4-戊烯酸钠/MMT纳米复合材料溶液，再用离子交换树脂进行离子交换，烘干交反应后的液体，即制得聚4-戊烯酸/MMT纳米复合材料。其透射电镜图如下。

主要参考资料

[1] 敖枝平，4-戊烯酸的制取方法，CN 200710190045，申请日2007-11-20

[2] 谢建春, 孙宝国, 沙爽, 等. 食用香料化合物 4-戊烯酸的合成研究[J]. 北京工商大學學報 (自然科學版), 2007, 25(1): 7-9.

[3] J·H·特莱斯，M·舍伯尔，K·甘里奇，制备4-戊烯酸的方法，CN 201080047101，申请日2010-08-19

[4] 李建晓, 李春生, 杨少容, 等. 离子液体中氯钯化启动的串联环化构建饱和 γ-丁内酯反应研究[J]. Chin. J. Org. Chem, 2015, 35: 898-904.

[5] 小H·S·布鲁纳，S·L·莱恩，B·E·默氟里，己二酸的制备，CN 97199290，申请日1999-11-17

[6] 鲍艳，姚小钊，马建中，一种采用ATRP技术制备聚4-戊烯酸/MMT纳米复合材料的方法，CN 201210560141，申请日2012-12-20