异氰基乙酸乙酯在有机合成方面的应用

背景及概述^[1][2]

异氰基乙酸乙酯属于氰化物系列，属于危险化学品，有毒性。异氰基乙酸酯是有机合成中重要的合成子，能够参与多种反应。近年来，利用异氰基乙酸酯合成手性杂环化合物的不对称催化反应得到了广泛研究。在这些反应中，反应机理通常是异氰基乙酸酯在手性催化剂的作用下脱去亚甲基上的一个氢原子，生成具有亲核性的活性中间体，再与Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ 或Ｃ＝Ｃ等不饱和键发生加成/环化反应，生成具有手性的唑啉、咪唑啉和吡咯等杂环化合物。

不对称加成^[1]

异氰基乙酸酯与亚胺的反应。

1999年，Tang课题组报道了手性二茂铁叔膦配体-Me₂SAuCl催化的N-磺酰亚胺与异氰基乙酸乙酯的不对称催化反应（图10），得到的2-咪唑啉产物再经过简单转化就能得到2,3-二氨基酸等其它有用的光学活性衍生物。

应用 ^[2-4]

一、制备一种多取代3-亚甲基吲哚酮

3-亚甲基吲哚酮是合成具有生物活性和潜在药用价值的吲哚螺环化合物的一类重要的中间体，多年以来一直作为最有效的合成吲哚螺环化合物的中间体活跃在有机合成化学领域(Org.Biomol.Chem.2015,13,pp8669-8675；Chem.Commun. 2016,52,pp 2473-2476；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,pp 585-588.)。吲哚螺环化合物是一类重要的在自然界中广泛存在的杂环骨架化合物。很多吲哚螺环化合物具有广泛的生理活性和药理活性，如抗肿瘤，抗艾滋病病毒，抗疟疾和抗糖尿病等(Int.J.Pharm.Sci.Drug Res.2010,2,pp 229-235；Science 2010,329,pp 1175-1180.)。

7-氯-3-亚甲基吲哚酮的合成如下：在15mL厚壁耐压管中加入7-氯靛红1a(0.5mmol,90.6mg)，CuI(10mol％,9.5mg)，邻菲罗啉(10mol％,9.0mg)，和异氰基乙酸乙酯2(0.6mmol,67.2mg)，加入2mL甲苯作为溶 剂，油浴110℃，TLC跟踪反应至反应完全。反应结束后，停止加热，转移至单口瓶旋干，用PE: EA＝4:1柱层析得到黄色固体产物，经NMR,HRMS证实为7-氯-3-亚甲基吲哚酮，其收率为75％。谱图解析数据:¹HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.38(t,J＝7.1Hz,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),6.39(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H), 8.48(d,J＝7.8Hz,1H)；¹³CNMR(CDCl3,125MHz):δ14.1,61.4,115.2, 121.7, 123.5, 124.3,127.3,132.0,137.7,40.7,165.2,167.7；HRMS(ESI-TOF):calcd for C12H11 NO3Cl[M+H]⁺252.0427,found 252.0420.

二、用于制备一种环己烷取代卟啉钴化合物

卟啉化合物对氧气的还原具有较好的催化效果，目前国际上采用该类化合物作为氧气还原催化剂的研究方兴未艾，因此研究合成新型的金属卟啉化合物具有重要的学术意义和应用价值。CN201510929011.2报道了合成环己烷取代卟啉钴化合物的方法，按照下述步骤进行：

(1)以环己烯作为起始原料，乙酸乙酯为溶剂，按比例加入亚硝酸钠，乙二醇与碘，室温下反应24-48h得到硝基环己烯；

(2)将步骤(1)得到的硝基环己烯与异氰基乙酸乙酯按比例溶于四氢呋喃中，加入 DBU在室温搅拌8-12h后处理得到4,5,6,7-四氢-9-乙酯基异吲哚；

(3)将步骤(2)制备的4,5,6,7-四氢-9-乙酯基异吲哚溶于乙二醇中，按比例加入氢 氧化钾，加热至150-180℃，反应1-2h脱去酯基得到4,5,6,7-四氢异吲哚；

(4)以步骤(3)得到的4,5,6,7-四氢异吲哚和芳香醛为起反应物，三氟化硼乙醚为催 化剂，DDQ为氧化剂，合成得到无金属环己烷取代卟啉(butano-TpYPP)H2；

(5)将得到的(butano-TpYPP)H2与10个当量的钴盐溶于氯仿与甲醇的混合溶液中进行配位反应即得到(butano-TpYPP)Co。用本发明所述方法合成环己烷取代卟啉钴化合物，步骤简单、操作方便，为制备合成 具有环己烷取代的卟啉钴化合物提供了一种新方法。

三、用于合成多靶点抗肿瘤抑制剂2-氨吡咯-三嗪的衍生物

CN201110043218.1提出了一种小分子化合物的主体分子结构及其衍生物、活性强，低毒和副作用小的热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂——多靶点抗肿瘤抑制剂2-氨吡咯-三嗪的衍生物。化学分子式为：

CN201110043218.1提供具有以上分子结构特征的化合物的合成方法。异氰基乙酸乙酯可用于合成其中中间体1H -吡咯-2,4二羧酸。合成步骤如下：

先将异氰基乙酸乙酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶解在四氢呋喃中，形成溶液，再向溶液中添加甲醛，并将反应混合物在50±0.5℃环境下搅拌反应；待反应结束后，将反应混合物冷却至常温，再用乙酸乙酯分别与饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃洗反应混合物，合并萃洗后的乙酸乙酯有机层，经脱水干燥、真空浓缩，便取得二乙酯的1H -吡咯-2,4二羧酸。

主要参考资料

 [1]曹文杰,李珅.异氰基乙酸酯参与的不对称加成反应研究进展[J].化学与生物工程,2016,33(09):5-11+49.

[2] CN201610407756.7 一种多取代3?亚甲基吲哚酮的制备方法

[3] CN201510929011.2 一种环己烷取代卟啉钴化合物及其合成方法和用途

[4] CN201110043218.1 多靶点抗肿瘤抑制剂2-氨吡咯-三嗪的衍生物及其合成方法