溴乙醛在有机合成中的应用

背景及概述^[1]

溴乙醛，无色液体，易被氧化生成嗅代乙酸。可由乙醛在少量1,4一二氧六环存在下发生溴代反应制得。是有机合成重要原料。 

应用 ^[1-3]

一、用于合成溴乙醛缩二乙醇

溴乙醛缩二乙醇是生产抗菌药物地红霉素的主要有机中间体，同时也是甲硫咪唑（甲状腺亢进药）、甲氧嘧啶、抗癌药物、农药和液晶材料等重要精细化学品的中间体原料。主要作为药物中间体的出口和供应国内一些涉及地红霉素生产的相关企业，具有较好的市场前景。CN201410426600.4提供一种原料易得、反应步骤少、成本低、产品纯度高、质量稳定的溴乙醛缩二乙醇的合成方法。用本方法合成的产品达到出口质量标准，经气相色谱检测，纯度达到99.0%以上；质谱检测也从结构上确定了所合成的物质为溴乙醛缩二乙醇。本发明的主要反应式为：

具体工艺步骤如下：

①催化溴化反应：将原料三聚乙醛、铜催化剂、浓硫酸以及无水乙醇搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-5℃以下，再向反应釜中缓慢滴加单质溴，控制反应温度在0℃以下，3-4h滴加完毕，并在-5~0℃反应1-1.5h，得到溴乙醛的乙醇溶液，不需分离，直接用于下步缩醛化反应；其中，铜催化剂的用量按kg计为三聚乙醛重量的1.0-1.5%；浓硫酸用量按体积升计为三聚乙醛重量的0.1-1.0%；无水乙醇用量按体积升计为三聚乙醛重量的5-8倍；单质溴用量按kg计为三聚乙醛重量的3-4倍；

②缩醛化反应：向上步得到的溴乙醛乙醇溶液中投入无机脱水剂，加热升温至35~40℃，保温反应5-6h后，再加入冰水，室温下搅拌反应15-20min，加入碳酸钠中和反应液，使反应液pH为6~7，搅拌，静置分层，分出有机层，水层用二氯乙烷提取两次，合并有机相，先减压蒸馏回收溶剂，再减压分馏，收集65~68℃馏分，即得高纯度的溴乙醛缩二乙醇，收率77-80%，

二、用于制备（甲酰基亚甲基）三苯基正鏻

(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻通常在工业中用作有机化工原料、有机原料、膦配体、 witting试剂、有机砌块、有机贵金属催化剂等。CN201711020146.2提供一种(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻的制备方法，具有合成路线短，合成容易，操作简单，且原料便宜易得，副反应少，制备的(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻纯度较高和较高的产率。本发明是通过以下技术方案实现的：本发明为一种(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻的制备方法，依次包括如下步骤：(1)将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在酸性条件下进行水解反应，制得1-溴乙醛；(2)再将步骤(1)得到的1-溴乙醛与三苯基膦反应，得到过渡态中间体季膦盐2-醛乙基三苯基溴化膦；(3)再在非质子溶剂中加碱处理，失去一分子的溴化氢可得产物(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻。

三、合成2-胺甲基-噻唑盐酸盐

2-胺甲基-噻唑盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体，可以用来合成磷酸盐受体激动剂治疗自身免疫性疾病和血管疾病(WO2011133734)，也可以合成激酶抑制剂治疗阿尔茨海默氏症和癌症(WO2011037780)，也可以合成细菌肽脱抑制剂治疗细菌感染(WO2009061879)，还可以合成JAK2激酶抑制剂治疗骨髓增生性疾病(WO2008112217)。

CN201310352167.X公开一种2-胺甲基-噻唑盐酸盐的合成方法，以Boc-甘氨酸乙酯为起始原料，先氨化得Boc-甘氨酰胺，再在四氢呋喃溶液中同Lawesson试剂反应得Boc-胺基乙硫酰胺，接着同溴乙醛发生关环反应得关键中间体2-N-Boc-胺甲基-噻唑，最后在盐酸-甲醇溶液中脱去Boc得目标产品2-胺甲基-噻唑盐酸盐。

主要参考资料

[1] CN201410426600.4 一种溴乙醛缩二乙醇的合成方法

[2]CN201711020146.2 一种（甲酰基亚甲基）三苯基正鏻的制备方法

[3]CN201310352167.X 一种2-胺甲基-噻唑盐酸盐的合成方法