1-BOC-4-哌啶甲酰肼的制备

背景及概述

吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶等。吡啶的重要衍生物有烟酸、烟酰胺、异烟酰肼、烟碱、马钱子碱、维生素B6等。吡啶具有接近正六角形的结构，与苯相似，具有相同的电子结构。由于环中氮原子的吸电子作用，使2，4，6位上电子云密度低于3，5位，在酸性介质中，亲电取代反应发生在3，5位，亲核反应如胺化、烷基化、芳基化、酰化发生在2，4，6位。N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯是合成钠通道阻滞剂的关键中间体，该药物用于治疗脑卒中患者。也用作制备肿瘤坏死因子转化酶抑制剂的关键中间体。亦是合成1-BOC-4-哌啶甲酰肼的关键中间体。1-BOC-4-哌啶甲酰肼英文名称：tert-butyl 4-(hydrazinecarbonyl)piperidine-1-carboxylate，中文别名：N-BOC-4-哌啶甲酰肼；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酰肼，CAS号：187834-88-4，分子式：C11H21N3O3，分子量：243.303。

制备

以N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯或N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯为起始物料，经与水合肼或双-(1H-咪唑-2-基)-甲酮反应制备得到目标化合物1-BOC-4-哌啶甲酰肼[1]。1-BOC-4-哌啶甲酰肼的合成反应式如下图：

图1 1-BOC-4-哌啶甲酰肼的合成反应式

实验操作：

方法一、

于 50 mL 圆底烧瓶中加入N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯和 20 mL 无水甲醇作溶剂，搅拌使其溶解完全后再加入 6 mL 80% 水合肼，室温搅拌，薄层色谱跟踪原料点消失后停止反应，将反应液抽滤，少量甲醇洗涤，烘干，得到浅白色固体1-BOC-4-哌啶甲酰肼。

方法二、

将N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯和双-(1H-咪唑-2-基)-甲酮加至乙醇中，滴入98％硫酸做催化剂，升至78℃反应4小时，薄层色谱显示反应完全后冷却至0～4℃保温1小时，过滤，滤饼依次用冷甲醇(70 ml)、冷正己烷(70 ml)洗涤，减压干燥得白色固体1-BOC-4-哌啶甲酰肼。

参考文献

[1] WO2006/36395 A2, ;