生长因子的作用与分类

背景及概述

生长因子是一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质(因此又称为“生长肽”，这一别名常被包装成高大上的高科技新名词用以忽悠求美者)，存在于血小板和各种成体与胚胎组织及大多数培养细胞中，对不同种类的细胞具有一定的专一性。

生长因子的种类众多，主要可分为血小板类生长因子[血小板来源生长因子(PDGF)、骨肉瘤来源生长因子(ODGF)]、表皮类生长因子[表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF OL和TGFl3)]、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、神经生长因子(NGF)、白细胞介素类生长因子(IL—l、IL—l、IL一3等)、红细胞生长素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等。

应用

由于生长因子是由正常细胞分泌，既无药物类毒性，也无免疫反应，因此在研究其生理作用机制的同时，有的已试用于临床治疗。如白细胞介素一2已用于治疗癌症，对肾癌、黑色素瘤的效果明显；也用于免疫调节剂和自身免疫有关的疾病。白细胞介素一3用于治疗骨髓功能衰竭与血小板缺失等疾病。

表皮生长因子用于人体烧伤、创伤、糖尿病皮肤溃疡、褥疮、静脉曲张性皮肤溃疡和角膜损伤，可促进伤口愈合。在美容方面，使用表皮生长因子可加快愈合．减轻瘢痕的增生，也可配合微针治疗，可对痘坑、痘印、妊娠纹等有较好的改善效果；或可用于激光治疗后的表面喷涂或面膜，以加快皮肤修复。

并发症的预防^【1】

生长因子原本是一类极其有用的药物，关键在于找到适合的适应证，做到合理的、正当的应用。

勿将生长因子盲目用于注射填充。勿听信一些虚假宣传，使用以生长因子为主要成分的“神药”。

生长因子的功能^【2】

生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。同一生长因子对不同细胞的作用有所不同，一种细胞也可受不同生长因子调节。大多数生长因子具有促进靶细胞生长的功能，少数具有负调节功能，还有一些具有正、负双重调节作用。

作用模式

1. 内分泌：生长因子分泌后，通过血液运输作用于远端靶细胞．如血小板源生长因子。

2. 旁分泌：细胞分泌的生长因子作用于邻近的其他类型细胞，对合成、分泌该生长因子的细胞本身发生作用。

3. 自分泌：生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞自身。生长因子以后两种作用方式为主。

作用机制

生长因子由不同的细胞分泌后，作用于靶细胞上的相应受体。受体位于细胞膜或细胞内。生长因子与受体结合后，激活细胞内信号传递体系，产生相应的生物学作用，见下图。原癌基因产物可以是生长因子或生长因子受体，有的是胞内信息传递体或者是核内转录因子。发生突变的原癌基因可能生成上述产物的变异体，它们的生成和过量表达导致细胞生长、增殖失控，引起肿瘤。

生长因子与疾病^【3】

肿瘤与生长因子及其受体高度活化有关，如EGF／EGFR(非小细胞型肺癌、乳腺癌)、VEGF、TNF、IGF及PDGF等。

心血管疾病：原发性高血压：MYC和FOS原癌基因激活，而TP53基因表达降低，导致血管平滑肌细胞增生。

动脉粥样硬化：癌基因高表达产生过量的血小板源生长因子(PDGF)，引起组织细胞增生，造成血管壁斑块形成。

心肌肥厚：多种癌基因(RAS、MYB、MYC、FOS)的过量表达导致心肌肥厚。与此有关的生长因子有胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)等。

分类^【4】

1. 成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子(FGF)是个被发现的促微血管生成因子。目前已发现有23种FGF，包括酸性成纤维细胞生长因子(aFGF／FGFl)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF／FGF2)及角化细胞生长因子(KGF／FGF7)等，它们均对细胞有促有丝分裂、促迁移作用，同时参与细胞分化、组织修复及血管生成等。

据报道，aFGF及bFGF在人胰腺癌中的表达为正常组织中的8～1 1倍，bFGF被认为与肿瘤细胞及内皮细胞的增殖有关并与患者生存期缩短有关。胰腺癌可高表达FGFR和FGF，提示其可通过自分泌或者旁分泌激活FGF相关信号通路导致胰腺癌发生。

2. 表皮生长因子

表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和TGF—d是EGFR的两种主要配体，存在于正常的胰腺腺泡和导管细胞中。在胰腺癌细胞中EGF、TGF一α和EGFR过度表达，能刺激细胞的增殖，阻断EGF的信号转导可以抑制胰腺癌的生长。EGF可通过激活NF—K B的活性诱导MMP一9的表达，促进胰腺癌细胞的侵袭，NF—K B抑制物吡咯烷二硫代氨基甲酸盐可以抑制此过程。

3. 胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子(insulin—like growth factors，IGFs)是一类多功能细胞增殖调控因子，包括IGF—I和IGF一Ⅱ。在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。肿瘤细胞可通过自分泌和旁分泌IGF—I使IGF—I R激活。再通过激活P13K，导致AKT磷酸化，使Bad凋亡蛋白1 12位及136位的丝氨酸磷酸化，而磷酸化的Bad与14—3—3蛋白结合．阻止其与凋亡抑制因子Bcl—xL和Bcl一2结合，诱导Bax同源二聚体的形成，最终抑制细胞凋亡。

研究表明，IGF—I受体介导的有丝分裂信号传导在胰腺癌发病中发挥作用，抑制IGF—IR可使胰腺癌体积缩小、重量减轻、血管密度减少、细胞增殖减慢和凋亡增加。在胰腺癌中，IGF—I、IGF—I R及胰岛素受体底物一I(IRS—I)都有高表达。

4. 肝细胞生长因子

肝细胞生长因子(hepalocyte growth factor，HGF)由基质中的间质细胞产生，通过旁分泌方式作用于上皮细胞，是上皮细胞表面由met编码的酪氨酸激酶受体的间质性配体，可影响细胞增殖、分化、移行、血管生成和浸润。HGF和HGF/c—met受体在正常胰腺内表达很低，但显著表达于胰腺癌中。

体外实验显示HGF可使人胰腺癌细胞株HGF受体磷酸化而引起细胞运动、生长及浸润性增强，用酪氨酸激酶抑制剂tyrphostin抑制HGF受体依赖的信号转导可以阻断HGF的促生长效应。

参考文献

[1]曹思佳，张建文主编,微整形注射并发症=Complications of micro plastic injection,辽宁科学技术出版社,2015.12,第230页

[2] 叶纪诚，扈瑞平，邓秀玲主编；张建宇，宋涛，苑红等副主编,生物化学与分子生物学,中国医药科技出版社,2014.04,第204页

[3] 易霞主编；贾竹青副主编；马利伟等编,轻松学习生物化学与分子生物学  第2版=Biochemistry and molecular biology made easy,北京大学医学出版社,2015.09,第271页

[4] 陈汝福，李志花，刘宜敏主编；倪泉兴，李兆申主审,胰腺癌基础与临床  前沿与争论,广东科技出版社,2016.04,第17页