甲睾酮的使用说明书

背景及概述^[1][2]

甲睾酮(methyltestosterone)，化学名为17b-羟基-17a- 甲基雄甾-4- 烯-3- 酮，是由瑞士原Ciba公司研发的激素类甾体药物，现已在多国上市。临床主治男性性功能减退症，无睾症及隐睾症；妇科疾病，如月经过多、子宫内膜异位症；老年骨质疏松症及小儿再生障碍性贫血等。甲睾酮作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。

甲睾酮是 以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，依次进行3-位酮基保护、17-位酮基格氏加成、水解等反应得到粗品，再于溶剂中重结晶制备得到产品。在甲睾酮工业化生产中，在对甲睾酮粗品纯化处理的过程中会产生甲睾酮母液。现有技术以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，分别采用以下两种方法进行制备，具体为：

1）经17-位氰化、乙二醇保护3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反应制得甲睾酮，采用上述技术方案制备甲睾酮，合成过程中使用到剧毒品氰化钠、昂贵原料碘甲烷、危险品无水乙醚；其工艺路线冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。

2）先对4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反应制得甲睾酮，采用上述技术方案制备甲睾酮。

与第1）种方案相比，革出了剧毒品氰化钠、分别用四氢呋喃和一氯甲烷替代无水乙醚和碘甲烷，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的醚化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化剂和原甲酸三乙酯致使成本较高等不足，醚化产物中含有约5%的4-雄烯二酮和约3%的3-位和17位双醚化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇（醇类溶剂含有活泼氢，-OH上的氢会与格氏试剂）的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。

醚化产物稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在醚化物制备过程中，蒸馏溶剂、重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。为了保证产品甲睾酮的纯度以及降低生产成本，生产过程中需要对醚化产物进行精制处理、需要对双醚化副产物进行酸化回收处理得到4-雄烯二酮。

规格^[3]

片剂：5mg； 10mg。

用法用量^[3]

口服或舌下含服 。

①男性性腺功能低下者激素替代治疗：一次 5mg，一日2次。

②绝经妇女晚期乳腺癌姑息性治疗：一次25mg，一日1～4次，如 果治疗有效，2～4周后，用量可减至一次25mg，一日2次。

应用^[3]

原发性或继发性男性性功能减低。绝经期后女性晚期乳腺癌的姑息性治疗。该甾族化合物同时也是制备美雄酮、4-氯 美雄酮、氟甲睾酮、4-羟基甲睾酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。

药理作用 ^[3]

本品为人工合成的雄激素类药，能促进男性器官及副性征的发育、成熟；对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及垂体-性腺功能；促进蛋白质合成及骨质形成；刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白增加。雄激素作用与蛋白同化作用之比为1：1。

药代动力学^[3]

本品经胃肠道和口腔黏膜吸收，口服10mg后1～2h达血药峰浓度，半衰期为2.5～3.5h，在体内代谢较睾酮慢。舌下含用的疗效比口服高2倍。由于口服经肝脏代谢失活，故以舌下含服为宜，剂量可减半。其代谢物(多数为结合型)和原形(给药剂量的5%～10%)随尿排出。

不良反应^[3]

1）长期大剂量应用易致胆汁淤积性肝炎，出现黄疸，肝功能异常；舌下给药可致口腔炎，表现为疼痛、流涎等症状。

2）女性可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、月经紊乱，应 立即停药。

3）男性睾丸萎缩、精子生成减少、精液减少，应停药。

4）电解质：水钠潴留。

5）儿童长期应用，可严重影响生长发育。

注意事项^[3]

1）孕妇、前列腺癌患者及对本品过敏者禁用。

2）心、肝、肾功能不良者，前列腺增生，高血压患者慎用。

3）小儿长期应用，可严重影响生长发育。

药物相互作用^[3]

1） 与巴比妥类药合用，可增加本品肝内代谢，使作用减弱。 

2） 本品可使甲状腺激素作用增强。

3） 与肾上腺皮质激素合用可加重水肿。

4） 与抗凝药合用，可增强后者的疗效，增加出血的危险性。

制备^[4]

以2 为原料，经17- 氰化、乙二醇保护3- 酮基、去17- 氰基及格氏加成等反应得到1，总收率77％。

步骤一：17b - 氰基-17a - 羟基雄甾-4- 烯-3- 酮( 3)

2(40g，0.14mol)、NaCN(28.8g，0.6mol)及甲醇(300ml)依次加入反应瓶，25℃滴加乙酸(14ml，0.24mol)，滴毕反应6h，放置过夜。加水(1L)，过滤，滤饼减压干燥得白色固体3(41.3g，95％)。取少量用乙醇重结晶，mp 1 68 ～1 70 ℃。

步骤二：3，3- 亚乙二氧基-17b - 氰基-17a - 羟基-5- 烯雄甾( 4)

3( 5 g ，1 6mmo l ) 、原甲酸三甲酯( 4 . 4ml ，40mmol)、乙二醇(30ml，0.5mol)及对甲苯磺酸(0.13g，0.7mmol)于40℃反应6h。冷至室温，倒入含吡啶(0.1ml)的冰水(200ml)中。静置2h，过滤，滤饼减压干燥得淡黄色粉末4( 5.6g，98％) 。取少量用甲醇重结晶，mp 224～226℃。

步骤三：3，3- 亚乙二氧基雄甾-5- 烯-17- 酮( 5)4(5g，14.5mmol)、甲醇(50ml)及水(5ml)的混合液于0℃滴加10％氢氧化钠水溶液(11ml)，同温反应4h 后减压蒸除甲醇，加水(100ml)，过滤，滤饼减压干燥得黄色粉末5(4.6g，99％)。取少量用丙酮精制，mp 179～183℃。

步骤五：甲睾酮( 1)

氮气保护、干燥的三颈瓶中加入镁屑(0.4g)和无水乙醚(10ml)。先滴入碘甲烷(1.3ml)和无水乙醚(5ml)混合液的少量，引发反应后再滴加剩余碘甲烷乙醚溶液，维持轻度回流至镁屑消失后再回流反应30min，蒸干乙醚，冷却，滴加无水THF(20ml)。加入5(3g，9.1mmol)，回流反应3h。水浴冷却，用2mol/L盐酸(10ml)终止反应。加热至回流，水解反应1h 后蒸除THF，加水(100ml)，静置2h，过滤，滤饼减压干燥得粗品2.6g。用柱色谱分离纯化[流动相：石油醚- 乙酸乙酯( 1∶1)]，得类白色粉末1(2.3g，83％).

主要参考资料

[1] CN201610973908.X 一种从甲睾酮母液中回收甲睾酮的方法

[2] CN201510787680.0 一种甲睾酮的制备方法

[3] 国家基本药物用药手册

[4] 刘泺, 郑虎, 翁玲玲, 等. 甲睾酮的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2005, 36(7): 385-386.