覆盆子酮的制备

背景及概述^[1][2]

覆盆子酮(又称悬钩子酮) 存在于天然的覆盆子果汁中，含量约为( 0.1~0.2) ×10^-6，是盆子精油的重要香味成分，是国内外广泛应用的一种具有幽雅果香的香料，其化学名称为4-对羟基苯基-2 -丁酮，为具有光泽的颗粒或针状白色结晶，熔点83 ℃，沸点161 ℃( 0.67 kPa) ，可溶于醇类和油类，几乎不溶于水。覆盆子酮具有很大经济价值，近年来受到广泛关注，需求量也逐年增多。

近年来国内外对盆子酮的需求量逐年提高，而天然覆盆子原料来源稀少，无法实现大规模生产。以石化原料合成的覆盆子酮因其原料来源充足、质量好，具有较大经济价值受到广泛的关注。

目前工业上多采用以对羟基苯甲醛和丙酮为原料、以苯酚和4 -丁醇-2 -酮为原料方法合成覆盆子酮，但由于大量使用碱、酸等，存在设备腐蚀、污染环境等问题，环保问题不容乐观；以苯酚和甲基乙烯基酮为原料方法合成覆盆子酮中甲基乙烯基酮不稳定，易发生聚合，收率较低。因此，进一步开发绿色、环保、能耗低、收率高的合成覆盆子酮的新工艺新方法显得尤为重要。

应用^[1][2]

覆盆子酮不仅大量用于配制食用香精和日用香精，且还用于合成制造医药、兴奋剂、化妆品、卷烟、染料等，此外覆盆子酮及其乙酰化合物是果蝇性引诱剂，可合成作为农药使用。同时，由于覆盆子酮的分子结构中含芳环、羟基和酮基，具有特殊的化学活性，也是重要的精细化学品中间体。随着香料工业和有机合成工业进一步发展，覆盆子酮的研究价值也稳步增长，除用作香料外，在其他领域也有广泛应用。

例如将覆盆子酮和没食子酸表儿茶素作为一种新的营养补充组合物，主要用于治疗或预防肥胖、或与肥胖相关症状；以覆盆子酮为原料合成莱克多巴胺，可作为一种强心药，用于治疗充血性心力衰减症、肥胖症和肌肉萎缩的治疗；此外，覆盆子酮在环保、中式卷烟等领域的应用也有研究。随着今后对覆盆子酮的深入研究和不断完善，覆盆子酮应用领域还会不断扩大。

制备^[1][3]

近年来已研发出合成覆盆子酮不同的工艺方法，从起始原料角度分主要包括天然提取物原料和石化原料等。

1. 天然级覆盆子酮的提取及合成

由于人们环保意识的不断加强，近年来，国际市场更青睐天然香料产品。以天然植物覆盆子为起始原料，经提取、脱色、浓缩、精制等步骤得到天然级覆盆子酮;以天然大茴香醛和发酵丙酮为起始原料，通过Claisen －Schmidt 反应、选择性加氢、脱甲基反应得到天然级覆盆子酮，总收率为75.75%( 以大茴香醛计) ，含量为98.65%，香气纯正；以天然大茴香醛为原料，与发酵法生产的天然丙酮缩合制得茴香叉丙酮，再经氢化得到茴香丙酮，最后将茴香丙酮进行脱甲基反应，制得天然覆盆子酮，并采用测量同位素14C 方法，确定其天然度为98% 以上。

此外，此类方法在不少专利中也有报道。目前天然级覆盆子酮的合成工艺已较成熟，但成本较高且收率还有待提高，仅限于高档产品的使用，需进一步探索成本更低更有效的合成方法。

2. 石化级覆盆子酮的合成

随着世界覆盆子酮总需求量的逐年增加，同时天然级覆盆子酮原料有限且价格昂贵，无法满足普通消费者需求，因此植物提取是不经济的；而以石油化工原料合成的覆盆子酮由于原料来源丰富、价格低廉，在日化香精调配和农业领域应用普遍，目前覆盆子酮主要来源于合成。石化级覆盆子酮从起始原料角度分主要包括以对羟基苯甲醛和丙酮为原料、以苯酚和4 -丁醇-2 -酮为原料、以苯酚和甲基乙烯基酮为原料等。

1）以对羟基苯甲醛和丙酮为原料

在碱催化下经Claisen －Schmidt 缩合，通过正交试验优化工艺合成得到4 -对羟基苯基-3 -丁烯-2 -酮( 收率88.4%) ，继续在钯炭催化下加氢合成覆盆子酮(收率84.0%)；以NaOH 溶液为Claisen -Schmidt 缩合催化剂，合成对羟基苯基－3 -丁烯-2 -酮，再分别采用5% Pd /C 和甲酸镍作为第二步反应的催化剂，得到的覆盆子酮收率分别为72.55%和65.7%。

用正交试验研究对羟基苯甲醛与丙酮的缩合反应条件，得到优选的工艺条件为：物料物质的量比n(对羟基苯甲醛)∶ n(丙酮)∶n( NaOH) = 1.0∶ 25∶ 25( 30 ℃下反应5 h)，再经常规加氢还原、减压蒸馏、混合溶剂重结晶得到覆盆子酮(收率61.8%)；以对羟基苯甲醛和丙酮为原料，采用NaOH 催化Claisen -Schmid缩合反应，再以甲酸镍为催化剂，异丙醇作溶剂，加氢还原制得覆盆子酮(收率42.0%) 。

2）以苯酚和4 -丁醇-2 -酮为原料

以丙酮和甲醛为原料先合成中间体4 -丁醇-2 -酮，再采用浓硫酸为催化剂，使其与苯酚缩合反应，提纯，两步法合成覆盆子酮(收率达70%以上)；采用苯酚与4-丁醇-2 -酮在强酸性固体酸的催化下，一步合成覆盆子酮产品(收率92.5%，纯度99%) ；以甲醛和丙酮为原料，固载碱KF /A1₂O₃为催化剂合成丁酮醇，再将丁酮醇与苯酚反应，以离子交换树脂D218 为催化剂合成覆盆子酮粗品(收率46.0%~71.0%)。

采用θ 环不锈钢填料固定床反应器，以甲醛和丙酮为原料，NaOH 为催化剂合成丁酮醇，再以丁酮醇与苯酚为原料，采用流化床反应器，离子交换树脂D218 为催化剂，催化合成覆盆子酮；以苯酚和4 -羟基-2 -丁酮为原料，进行 Claisen -Schmidt 缩合反应后合成4 -( 4 -羟基苯基) -3 -丁烯-2 -酮，再在酸催化下进行傅克烷基化反应得到覆盆子酮。

3）以苯酚和甲基乙烯基酮为原料

采用以苯酚和甲基乙烯基酮为原料，在酸性催化剂使苯酚与甲基乙烯基酮经缩合反应合成制得覆盆子酮；在以酸性离子液体为催化剂和溶剂的条件下，以苯酚和甲基乙烯基酮为起始原料，进行选择性加成反应合成覆盆子酮。

检测^[1]

人们对检测覆盆子酮的方法做了大量研究，有研究建立了一种覆盆子酮的分光光度测定法：覆盆子酮与Ni( NO₃)₂形成稳定的配合物，配位比为1∶1，配位常数为8.520，其标准曲线在(8.152~73.370) × 10 ^-6 mol /L 范围内服从朗伯-比尔定律，相关系数r = 0.996 6，回收率为102.80%，相对标准偏差(RSD) 为0.190%。

还有研究建立了用核磁共振内标法快速、准确测定覆盆子酮对照品含量的方法： 以氘代DMSO 为溶剂、苯甲酸为内标、测定温度25 ℃和扫描32 次条件下，采集覆盆子酮和苯甲酸混合物的核磁共振氢谱，以覆盆子酮中化学位移δ 在6.97 和苯甲酸中化学位移δ 在7.95 的质子信号峰为定量峰，其峰面积比y( As∶Ar) 与其质量比x( ms mr) 的线性回归方程为y = 0.197x + 0.783，相关系数r =0.9970，其中，As为被测样品定量峰的积分面积，Ar为内标物质定量峰的积分面积，ms为样品质量，mr为称取的内标物质质量。含量测定重复性实验的RSD 值为0.47% ( n = 6)，稳定性的RSD值为0.58%，加样回收率的RSD 值为1.18%。

主要参考资料

[1] 覆盆子酮研究进展

[2] 谷运璀, 钱莉群, 宦月琴, 等. 天然覆盆子酮的制备[J]. 香料香精化妆品, 2013 (S1): 39-41.

[3] 杜志达, 曾昭国. 覆盆子酮的合成研究[J]. 精细化工, 2000, 17(6): 331-333.